99mTc-HL91檢測宮頸癌乏氧狀態及構建生物學靶區的臨床研究*

鐘久鴻 鐘小軍 張偉云 黃松 張慶 陳琦 郭宇玲 彭小東游震宇

宮頸癌等惡性腫瘤由于生長過速且代謝旺盛而耗氧量較大，導致腫瘤內的氧分壓明顯低于正常組織，乏氧為惡性腫瘤的重要生物學特征[1-2]。且乏氧狀態亦被證實可影響化療效果[3]。因此，對于惡性腫瘤乏氧狀態進行有效評估對惡性腫瘤化療具有重要的指導意義，而尋找安全、有效、可重復的非侵入性惡性腫瘤乏氧狀態評估方法十分重要。99mTc-HL91檢測已被證實在多種惡性腫瘤乏氧狀態評估中的應用價值良好[4-5]。本研究亦采用99mTc-HL91檢測宮頸癌的乏氧狀態及化療期間宮頸癌的乏氧狀態變化，并分析了化療期間宮頸癌的乏氧狀態變化與術后復發等預后情況的關系，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2016年12月本院收治的ⅠB～ⅡA期宮頸癌可手術患者60例作為研究對象，納入標準：均經活檢組織病理檢查確診為宮頸鱗癌，腫瘤FIGO分期為ⅠB～ⅡA期，無手術禁忌證；均為初次確診；入組前未經任何相關抗癌治療。排除標準：合并其他部位腫瘤或轉移瘤；合并其他嚴重內科疾病；精神異常而無法配合相關治療和護理。所有患者均符合納入標準且無患者排除或脫落，最終納入宮頸癌患者60例。制作內含A組字條信封30個和內含B組字條信封30個并由患者隨機抽取信封將其分為A組（n=30）和B組（n=30）。所有患者均知曉本次研究并簽署知情同意書，該研究符合倫理學標準并已經本院倫理學委員會批準。

1.2 治療方法 A組采用手術+術后放療治療，手術均由同一相關手術經驗豐富醫師進行，術后均采用7野共面技術進行照射放療，總劑量為46 Gy，2.0 Gy/次，照射時間1次/d，5次/周，均選取周一至周五工作日時間照射，共照射23次，放療總時間31 d。B組采用術前放療+手術治療，予術前放療40 Gy，2.0 Gy/次，照射1次/d，5次/周，均選取周一至周五工作日時間照射，共照射20次，放療總時間26 d。放療結束4周后行手術治療，手術亦均由同一相關手術經驗豐富醫師進行。B組術后均預計隨訪1年，隨訪截止日期為2018年2月28日，期間無患者失訪，隨訪率100%（30/30）。

1.3 檢測方法 A組術前99mTc-HL91檢測勾畫乏氧感興趣區（ROI），99mTc-HL91檢測方法如下：靜脈注射740 MBq（20 mCi）的99mTc-HL91，4 h后患者取仰臥位進行SPECT靜態以及斷層顯像掃描，相關參數為：能峰140 KeV，窗寬10%，準直器與皮膚表面距離5 cm，采集圖像以300幀/s，圖像采集矩陣256×256，圖像放大倍數為1.5倍，選取腫瘤明顯現象圖像勾畫出3個大小的圓形感興趣區域，對選取的3個部位進行計數并計算平均值為T，在正常宮頸組織部位以相同方法勾畫感興趣區域并計數取平均值為NT，計算腫瘤/正常宮頸組織（T/NT）值。A組術中采用微電極法（金標準）檢測腫瘤乏氧區的氧分壓（PaO2），微電極法檢測方法如下：檢測采用儀器為OxyLabpO2TM氧分壓測量儀[埃德儀器國際貿易（上海）有限公司提供]，在感興趣區確定進針的角度以及深度后進行CT激光定位，插入21G空心針引導氧探頭插入，探針插入1 min后，待讀數穩定并持續10 s以上讀取氧分壓。B組放療前、放療至20和40 Gy行99mTc-HL91檢測獲取T/NT值，99mTc-HL91檢測方法同A組。統計B組隨訪期間宮頸癌復發情況。

1.4 觀察指標 觀察A組術前99mTc-HL91檢測勾畫乏氧感興趣區（ROI），術中的氧分壓（PaO2），驗證99mTc-HL91檢測結果的準確性；以及B組術前放療中行99mTc-HL91檢測獲取的T/NT值，術后隨訪1年后統計其隨訪期間宮頸癌復發情況，并分析T/NT值與其隨訪期間復發率之間的關系。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關分析法分析B組放療期間T/NT值與其預后的關系，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者的年齡、產次、腫瘤體積、心率、呼吸、血壓、體溫、身體質量指數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 A組采用99mTc-HL91檢測評估宮頸癌乏氧狀態的價值分析 A組27例患者乏氧顯像陽性，病灶乏氧檢查陽性率為90.00%（27/30），采用微電極法檢測，PaO2≥30 mm Hg（乏氧陰性）和PaO2＜30 mm Hg（乏氧陽性）比例分別為6.67%（2/30）和93.33%（28/30），99mTc-HL91檢測宮頸癌乏氧狀態的價值良好，見表2。

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 產次（次） 腫瘤體積（cm3） 心率（次/min） 呼吸（次/min）A 組（n=30） 41.55±7.63 1.21±0.55 18.66±4.87 82.55±12.52 17.65±2.16 B 組（n=30） 41.26±7.85 1.28±0.52 17.45±5.35 79.63±17.89 18.15±2.78 t值 0.145 0.507 0.916 0.732 0.778 P值 0.885 0.614 0.363 0.467 0.440

表1 （續）

表2 A組采用99mTc-HL91檢測評估宮頸癌乏氧狀態的價值分析

2.3 B組放療期間T/NT值變化分析 B組放療前、放療至20和40 Gy的T/NT值分別為（1.68±0.25）、（1.85±0.28）和（2.02±0.33），放療期間T/NT值不斷升高，腫瘤乏氧狀態得以不斷緩解。

2.4 B組隨訪期間的復發情況分析 B組隨訪期間的復發患者7例，23例無復發，隨訪期間宮頸癌復發率為23.33%（7/30），其復發率較高，需及時進行防治。

2.5 B組不同預后患者放療期間T/NT值比較 B組復發患者放療前、放療至20和40 Gy的T/NT值與無復發患者比較均降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 B組不同預后患者放療期間T/NT值比較（±s）

表3 B組不同預后患者放療期間T/NT值比較（±s）

預后 放療前 放療至20 Gy 放療至40 Gy復發（n=7） 1.61±0.16 1.79±0.18 1.97±0.22無復發（n=23） 1.89±0.24 2.01±0.22 2.26±0.31 t值 2.880 2.403 2.293 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.6 B組放療期間T/NT值與其預后的關系分析Spearman相關分析結果顯示，B組放療前、放療至20和40 Gy的T/NT值與其宮頸癌復發率均呈負相關（r=-0.855、-0.872、-0.816，P＜0.05）。

3 討論

作為臨床常見婦科惡性腫瘤，宮頸癌的發病越來越多且趨于年輕化，已成為嚴重威脅女性健康和生命安全的嚴重病癥[6-8]。對宮頸癌進行及時有效的防治十分重要。宮頸癌治療方法中手術治療為其常用方法，而放療輔助手術治療在臨床常用，且可取得較好的效果[9-12]。本研究亦關注了手術治療聯合放療在宮頸癌治療中的預后情況，本研究結果顯示，手術聯合術前放療治療宮頸癌可有效控制患者病情，隨訪至少1年期間的宮頸癌復發率為23.33%，其復發率較高，高于孫菲等[13]研究中的4.8%，這可能受到選取病例具體病情差異、手術操作和化療差異、患者配合程度等多方面因素影響所致，而本研究的宮頸癌復發率與王景[14]的24.39%復發率則相差不大。因此，手術聯合放療治療宮頸癌的復發率較高，預后情況較差，仍有待進一步的改善，而改善化療效果可能有助于其預后情況的改善。

在放療中生物靶區的構建是其中的重要環節[15-17]。此外近年來亦有研究證實腫瘤的乏氧狀態亦是影響放療效果的重要因素[18-19]。因此，尋找安全有效可重復性的腫瘤乏氧狀態評估方法和放療生物靶區構建依據對改善放療效果具有重要作用。99mTc-HL91已被證實為腫瘤乏氧狀態評估的有效顯像劑[20]。本研究亦關注了99mTc-HL91檢測在宮頸癌乏氧狀態評估中的應用價值，本研究結果顯示，99mTc-HL91檢測宮頸癌乏氧狀態的敏感度、特異度、準確性均在95%以上，而Kappa值高達0.783，99mTc-HL91檢測宮頸癌乏氧狀態的價值良好，可應用于宮頸癌乏氧狀態評估而指導其臨床放療。且本研究中宮頸癌手術聯合放療治療后1年內復發患者放療前以及放療期間的T/NT值均降低，提示其99mTc-HL91檢測T/NT值與其預后可能相關，而進一步的Spearman相關分析結果證實了99mTc-HL91檢測T/NT值與宮頸癌復發率均呈負相關，放療前和放療期間99mTc-HL91檢測T/NT值，而T/NT值較低可能提示其復發風險，放療前T/NT值明顯較高患者需改善其治療方案，尋找更加有效的治療方法，而放療期間T/NT值明顯較低患者需密切關注患者復發情況，盡早發現復發和干預以期改善患者預后。

綜上所述，99mTc-HL91檢測可有效評估宮頸癌乏氧狀態，而T/NT值檢測有可能用于其復發等不良預后早期評估，指導臨床干預，提高宮頸癌治療水平。