頭孢匹胺鈉結晶工藝改進

郭 威

(華北制藥河北華民藥業有限責任公司，河北 石家莊 052165)

頭孢匹胺鈉(Cefpiramide sodium)，化學名為(6R,7R)-7-[(R)-2-(4-羥基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(對羥基苯基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，是住友化學工業和山之內制藥二公司共同開發的。是由培養(Cephalasporium acremoninm或Cephalosporium salmasynnematum)得到的衍生物。1985年4月16日住友制藥以Sepatren的商品名，山之內制藥以Sunccfal的商品名獲得許可[1]。其結構如下：

分子式：C25H22N8NaO7S2相對分子質量：634.68

頭孢匹胺鈉是第三代頭孢菌素，對革蘭陰性桿菌產生的β-內酰胺酶穩定；它對Pseudomonas aeruginosa也有很強的活動性；對革蘭陽性菌的作用超過其他第三代頭孢菌素，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌無抗菌活性。用于敏感細菌引起的下呼吸道、膽道、泌尿系統、生殖系統、皮膚及軟組織感染和敗血癥，腹腔炎時與甲硝唑或克林霉素合用[2]。

頭孢匹胺鈉是由頭孢匹胺酸在溶媒中和成鹽劑經過一步反應制得，工藝過程簡單。但晶形好、質量高、穩定性好、收率高的產品十分難做。整個生產過程的關鍵在于結晶所使用溶媒種類、成鹽劑以及整個過程中對各個工藝參數的控制。同時還需要對原材料的質量進行控制。一般頭孢匹胺鈉的制備多為凍干法，結晶法使用較少。結晶法使用的成鹽劑多為異辛酸鈉或三水醋酸鈉做成鹽劑，用異辛酸鈉做成鹽劑占了大部分，成本高，收率低。平均收率小于85%；絕大部分結晶晶形都不夠理想，過濾、干燥較為困難。對產品最終的質量和穩定性有一定的影響。本次工藝優化通過多次小試加以改進，發現成鹽劑改為三水醋酸鈉，甲醇、丙酮等做為結晶用有機溶媒，做出的產品晶形較為理想，產品的質量和穩定性都較原工藝好，收率較高(平均收率大于88%)。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器

JJ-1型電動增力攪拌器；DHJF-4002低溫恒溫攪拌反應??；島津液相色譜儀(泵LC-20AT，檢測器SPD-20A)；色譜柱：C18(5μm)150 mm×4.6 mm；LS-CWM(Ⅱ)激光粒度分析儀。

1.2 實驗方案

在250 mL三角瓶中，加入甲醇50 mL，乙腈25 mL，加入精密稱取的頭孢匹胺酸20 g，控溫20℃攪拌使之溶清。溶清后加入三乙胺5 mL，活性炭2.0 g，攪拌30min脫色。過濾活性炭，用15 mL甲醇對碳餅進行洗滌。在250mL三角瓶中，加入甲醇40 mL，丙酮40 mL，加入精密稱取的三水醋酸鈉19.5 g，控溫20℃攪拌溶清。將頭孢匹胺酸溶解液置于1000 mL四口燒瓶中，控制溫度在30～35℃，中速攪拌，緩慢加入三水醋酸鈉溶解液；30min加完。隨后再加入300 mL丙酮；100min加完。加完后降溫至20℃，中速攪拌30min。過濾，濾餅用150 mL丙酮洗滌兩次，濕粉在45℃，真空-0.1MPa干燥8～10h，得到白色結晶性頭孢匹胺鈉粉末17.8 g(收率89.0%)。

2 實驗結果與討論

2.1 對于產品穩定性方面選用三水醋酸鈉的優勢

我們所做的頭孢匹胺鈉結晶原工藝為異辛酸鈉作成鹽劑，產品的收率在83%左右。在原工藝的基礎上，此次成鹽劑采用三水醋酸鈉，做出的產品較異辛酸鈉所做出的產品不僅晶型好，而且在過濾、干燥、分裝等方面都具有較大優勢，平均收率更是達到了88%以上，與原工藝所做出的產品比較，其明顯優勢在于產品的穩定性，詳細數據見表1。

表1 頭孢匹胺鈉兩種工藝35℃加速質量結果

注：20170812(異辛酸鈉為成鹽劑的原工藝)，20170813(三水醋酸鈉為成鹽劑的新工藝)?？疾鞐l件：T：35℃±2℃；RH：70%±5%

兩種工藝的穩定性相比較，生產結束后的初始色級持平，都為2-；經過35℃加速試驗后，色級出現了明顯的差別，新工藝產品溶液顏色未發生上漲，仍為2-，而原工藝則出現了色級上漲的情況，色級達到了3-號，由此可以看出穩定性方面有所提高。

由于優化后產品在穩定性方面有優勢，我們用改進后的工藝做三批頭孢匹胺鈉平行批，并對其產品質量進行全面檢驗。經質檢檢驗，三批平行樣品質量均符合要求，見表2。

表2 三批頭孢匹胺鈉質量檢驗結果

為了驗證穩定性，從三批平行批中抽取一批對其進行穩定性考察，結果見表3。

表3 頭孢匹胺鈉40℃加速試驗穩定性考察結果

注：考察條件T：25℃±2℃；RH：60%±5%；批號171202。

經過25℃(6個月)的加速試驗，從上表中的各項數據可發現產品所有質量指標均符合要求。

2.2 綜合質量成本對于選用甲醇、丙酮作為有機溶劑的優勢

頭孢匹胺鈉結晶對于有機溶媒的選取有文獻[3]報道用異丙醇或乙酸乙酯等溶媒進行結晶，但結晶后的晶體密度小，濕式比容大，對于干燥和過濾都會有一定的影響。本次試驗選擇甲醇、丙酮做溶劑，在晶體生長的中后期加入丙酮，使晶體密度增大并產生沉淀，本試驗過程中的結晶液沉降極好，過濾速度較之以前有明顯的縮短。丙酮的后期加入使晶體沉淀更加充分，最終可使收率提高約5%，達到88%以上。選用丙酮等溶媒除了結晶完全、收率高以外，成本也有了一定的降低，三水醋酸鈉價格比異辛酸鈉價格低廉，更加適合用于大規模工業化生產。

2.3 優化后的結晶工藝在生產過程方面的優勢

本方法與其他方法相比較優勢較為明顯，不僅在晶體的形狀、粒度方面優勢較大，同時也更加易于生產過程中的干燥和分裝。

3 結論

綜上所述，頭孢匹胺鈉結晶經過改進的工藝采用丙酮、甲醇等作為有機溶劑；三水醋酸鈉作成鹽劑，所做出的產品較原工藝有著明顯的優勢，具體表現在晶體的形狀、產品的質量、穩定性等方面。同時對生產上的操作進行了優化，簡便了操作，降低了成本。對于大規模的工業化生產的適應性更強。