復方血栓通膠囊治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫及對眼血流動力學的影響

馬宏杰，王家良

（鄭州博愛眼耳鼻喉醫院，鄭州 450000）

視網膜靜脈阻塞（retinal Vein Occlusion，RVO）近年來發病率逐漸增高，已經位居視網膜血管性疾病第二位[1]。按阻塞部位可分為視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞[2]。關于RVO的發生發展機制，考慮主要是機體內外多種因素、多個細胞因子共同參與的生理病理過程，均發揮著重要作用。視網膜靜脈阻塞一旦發病，此時視網膜靜脈血液回流即受阻，產生毛細血管無灌注及組織缺血，致使包括血管內皮生長因子在內的機體內重要的細胞因子水平增加，血-視網膜屏障功能受到破壞，血管通透性增加，最終引起黃斑水腫（macular Edema，ME）的發生[3]。臨床治療主要包括藥物治療、視網膜光凝、玻璃體腔注射藥物、手術等，但其自身局限性較大，治療效果欠佳。經過臨床不斷研究及驗證，玻璃體腔內注射曲安奈德或抗VEGF藥物聯合黃斑格柵樣光凝等已被證明是一種安全、有效的方法[4]。采用這種聯合治療的方式能夠有效緩解ME，從而提高視功能。現將我們采用中藥復方血栓通膠囊聯合眼內注射康柏西普及視網膜光凝治療RVO-ME的臨床資料整理分析后匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 回顧性分析于2015年10月－2016年8月在我院眼科診治的RVO-ME患者42例（42眼），均為單眼患病。將入組患者隨機分為2組，根據治療方式不同分為中藥組和聯合組。中藥組21例，男性15例，女性6例，平均年齡（49.33±3.73）歲，包括CRVO 13例，BRVO 8例；聯合組患者21例，男性11例，女性10例，平均年齡（50.77±4.61）歲，包括CRVO 7例，BRVO 14例。

1.1.2 診斷標準 參照《眼科學》[5]制定：患眼視力下降或視物變形；眼底檢查發現視網膜靜脈擴張，尤其黃斑區明顯；熒光素眼底血管造影見視網膜遠端毛細血管擴張，出血處遮蔽熒光，黃斑部彌漫熒光素滲漏或花瓣狀滲漏，部分可見毛細血管無灌注區；光相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）顯示為黃斑區及周圍視網膜彌漫增厚或伴囊樣水腫。

1.1.3 病例納入及排除標準 納入標準：1）眼底檢查符合RVO診斷標準；2）RVO伴發ME。排除標準：1）屈光不清者；2）青光眼或高眼壓病史者；3）患有其他影響視力的視網膜疾患者；4）接受過眼內注射、激光光凝及內眼手術者；5）心、肝、腎等臟器損傷或全身系統嚴重疾病；6）活動性或感染性疾病。

1.2 治療方法 2組均先行玻璃體腔注射藥物康柏西普（0.2 mL/支，國藥準字S20130012）治療，1～2周后再行視網膜光凝或黃斑區格柵狀光凝治療，術后3 d中藥組開始給予復方血栓通膠囊（1.5 g/次，3次/d；國藥準字Z20030017）治療3個月；聯合組觀察過程中不予任何藥物。術后1周、1月、3月檢查BCVA、OCT、FFA等。

玻璃體腔注藥術：先告知患者病情及治療方案，簽署手術知情同意書。玻璃體腔注射由同一醫生按常規治療方法進行，嚴格遵循眼內手術規范。治療前3 d常規點用抗生素滴眼液，連續3 d。操作方法 ：散瞳、麻醉、消毒、沖洗結膜囊；于角鞏膜緣后3.5 mm處睫狀體扁平部垂直進針，緩慢注射康柏西普0.1 mL。術后詢問有無光感及指測眼壓，無光感或指測眼壓高者前房穿刺放少量房水。結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏并用無菌紗布遮蓋術眼。術后第二日拆除紗布后，抗生素眼液點眼。出院后囑患者若出現視力驟降伴眼痛等眼內感染現象時應及時到醫院就診。視網膜光凝術：2組注射1～2周后行視網膜光凝和/或黃斑格柵狀光凝治療，治療由同一醫生完成。采用蔡司公司VISULAS STRION多波長激光機。伴有周邊視網膜毛細血管無灌注區者采用局灶性視網膜光凝。伴有局部出血者采用紅激光行病變區域局灶性光凝。

1.3 觀測指標

1.3.1 視力 采用國際標準視力表于治療前、治療后1周、1月、3月對入組患者的BCVA進行檢測。

1.3.2 視網膜厚度 采用德國蔡司公司OCT（型號：OCT3000OI-STD） 于治療前及治療后1周、1月、3月測量視網膜厚度，圖像分析系統定量測量。

1.3.3 熒光素眼底血管造影 采用日本拓普康公司FFA系統（型號：TRC-50IX）于治療前及治療后3月觀察視網膜及黃斑區滲漏、無灌注區的情況及激光光凝治療效果等。

1.3.4 眼血流動力學檢測 采用彩色多普勒超聲診斷儀器測量患眼球后視網膜中央動脈頻譜，測算出眼血流動力學指標，觀察比較2組患者治療前后患眼血流動力學指標收縮期峰值流速、舒張末期血流速度、阻力指數及搏動指數的變化。

1.3.5 安全性檢測 眼內注射后第1 d、3 d、7 d及1月、3月 分別測量眼壓并常規檢查眼前節及散瞳后前置鏡檢查眼后節。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗或非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者不同時間點BCVA比較 比較2組患者不同時間點BCVA，發現在治療前、治療后1周進行比較，2組患者的 BCVA差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1月、3月進行比較， 2組患者的BCVA均較治療前有所升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；而組間比較發現，中藥組患者在治療后1月、3月的BCVA高于聯合組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組不同時間點BCVA比較 （x±s）

2.2 黃斑中心視網膜厚度比較 比較2組治療前后黃斑中心視網膜厚度，治療前2組患者的黃斑中心視網膜厚度比較無統計學意義（P＞0.05）；在治療后1周、1月、3月進行比較，2組黃斑中心視網膜厚度均較治療前有所降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，中藥組黃斑中心視網膜厚度低于聯合組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后黃斑中心視網膜厚度比較（x ± s ） μm

2.3 眼血流動力學指標比較 比較2組患者治療前后眼血流動力學各項指標。經過檢測發現，2組患者于治療前其患眼的血流動力學比較無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者的收縮期峰值流速、舒張末期血流速度均高于治療前，阻力指數、搏動指數均低于治療前，差異具有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，中藥組患者收縮期峰值流速、舒張末期血流速度高于聯合組，阻力指數、搏動指數低于聯合組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后眼血流動力學各項指標比較（x±s）

2.4 安全性評估 隨訪期間僅見4例球結膜下出血，其余未見其他不良事件發生。

3 討論

視網膜靜脈阻塞是臨床常見的視網膜血管性疾病之一，會導致視網膜出血、水腫等，黃斑水腫作為其常見并發癥會在一定程度上損害視力[5-7]。既往研究[8-10]表明，黃斑格柵狀光凝治療RVO-ME有一定療效。關于其治療的機制，有研究指出可能是視網膜色素上皮能吸收激光，對缺氧區光感受器造成了破壞，光凝處黏連，脈絡膜毛細血管為水腫的視網膜提供血液供應，使得視網膜功能逐漸恢復。然而當視網膜水腫較厚時，黃斑格柵狀光凝幾乎不能進行。近年來的研究[7,11-12]發現，RVO-ME患眼玻璃體內VEGF 濃度明顯升高，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物能拮抗并抑制新生血管生成，調控血管通透性，從而減輕ME，提高視力。康柏西普是我國自主研發的一種新型100%人源化融合蛋白，與人VEGF受體親和力強，比單抗和內源性VEGF受體對VEGF-A的親和力更強，并能與VEGF所有亞型及胎盤生長因子結合，具有更長的作用時間來抑制血管滲漏及新生血管形成，從而達到治療ME的目的。康柏西普體內半衰期為4～5 d，因此一段時間后需重復眼內注射。基于康柏西普及激光光凝治療的經濟實用及其自身局限性，近年來臨床上不斷有通過康柏西普聯合格柵狀光凝治療ME的嘗試[13-14]。研究顯示，相對單純黃斑格柵狀光凝治療，在聯合治療中眼內注射康柏西普后黃斑水腫大幅減輕，激光能量能有效地到達光感受器層及視網膜色素上皮層，使光凝能夠更好地封閉滲漏點，同時減少光凝對視網膜組織的損傷，更能使黃斑穩定，降低ME復發。

視網膜靜脈阻塞黃斑水腫是缺血性視網膜血管性疾病，聯合治療能有效降低ME復發和減輕視網膜水腫，但改善視網膜微循環及視細胞缺血缺氧狀態作用有限。復方血栓通膠囊是一種純中藥復方制劑，由黃芪、三七、玄參、丹參組成。研究顯示，復方血栓通膠囊具有活血化瘀，改善血液循環，擴張血管，增加血流量的功效[15-17]。本研究結果顯示，治療前及治療后1周2組患者的BCVA比較無統計學意義，但在治療后1月、3月 2組患者BCVA 均高于治療前，并且中藥組在治療后1月、3月BCVA高于聯合組。2組治療前黃斑中心視網膜厚度比較無統計學意義，在治療后1周、1月、3月黃斑中心視網膜厚度低于治療前，并且中藥組視網膜厚度低于聯合組。這表明復方血栓通膠囊對行眼內注射康柏西普聯合視網膜光凝術的RVO-ME患者有提高患眼視力，改善眼底循環及減輕黃斑水腫的作用。

眼血流動力學指標是一種有效評估眼部血流狀態的重要指標[16,18-19]。研究發現，復方血栓通膠囊能夠合理縮短血液凝血時間，防止形成血栓[16-17,20-21]。本研究結果顯示，治療前2組患眼血流動力學比較無統計學意義，經過治療后2組收縮期峰值流速、舒張末期血流速度高于治療前，且中藥組高于聯合組，2組阻力指數、搏動指數低于治療前，且中藥組低于聯合組。表明復方血栓通膠囊能夠有效改善患眼血流動力學指標，促進眼部血液循環和增加眼血管動脈流量，有助于增加眼底血管灌注量及缺血組織側枝循環的建立，加速神經節細胞的修復，從而改善視功能。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普聯合黃斑格柵狀光凝能夠減輕或治愈視網膜靜脈阻塞黃斑水腫，使黃斑穩定，降低黃斑水腫復發率；配合復方血栓通膠囊更有助于改善眼底血液循環，促進視網膜水腫、出血及滲出吸收，同時增加神經節細胞的供血供氧，有效改善患眼視功能。在不遠的將來，在臨床廣泛推廣應用玻璃體腔注射康柏西普聯合黃斑格柵狀光凝可能為視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的治療提供新的思路和策略。但其具體機制仍需進一步研究探討。