補充維生素D、鈣劑對臨床根除幽門螺桿菌療效影響的觀察

尹燕楠，劉毅毅

（濰坊醫學院，山東 濰坊 261053）

0 引言

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種在自然人群中廣泛傳播的病原體，感染可導致胃粘膜出現急性或慢性活動性炎癥，進而促使萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發生，是胃癌較確切的Ⅰ類致癌原。據統計全球約有一半的人群感染Hp，而中國是感染人口最多的國家之一[1]。世界衛生組織將Hp感染定義為傳染性疾病，這使臨床上Hp的廣泛根除有了很強的理論依據。幽門螺桿菌感染患者中，以質子泵抑制劑為主的基礎一線治療的幽門螺桿菌根治率逐年下降。根據Song Z等全國性調查發現∶抗生素耐藥率：左氧氟沙星為33.5%，克拉霉素為37.5%，甲硝唑67.2%[2]。我們將面臨無藥可用的境界，如何提高根治Hp有效率成為了關注熱點。脂溶性維生素D（Vitamin D，Vit D）通過與維生素D受體（Vitamin D receptor, VDR）結合進而發揮生物學作用，日本學者Ikezaki H發現維生素D攝入量與幽門螺桿菌根除治療的成功率有關[3]，但具體機制尚未明確。鈣作為維生素D的效應分子，也被發現在與各種感染相關。本研究將隨訪觀察兩者對根治Hp療效的影響，探索臨床治療新的突破點。

1 材料與方法

1.1 病例選取及分組

本實驗選取2015年12月至2017年6月在濰坊醫學院附屬醫院消化內科接受檢查診斷為幽門螺桿菌感染并接受根除治療的中老年患者285例（為使實驗組和對照組年齡組成相近選取年齡45-70周歲患者）。日常規律補充維生素D和（或者）鈣劑175例患者為實驗組，其中分為單純補充維生素D組49例，年齡（54±2.37）周歲，女性32例，男性17例；單純補充鈣劑組85例，年齡（53±3.41）周歲，女性49例，男性36例；同時補充維生素D和鈣劑組41例，年齡（54±1.87）周歲。未服用維生素D和（或者）鈣劑組患者110例為普通對照組，年齡（53±2.44）歲，女性58例，男性52例。

1.2 Hp感染診斷標準

患者停用質子泵抑制劑（PPI）14天及以上，停用抗生素和（或）鉍劑4周及以上，檢測前空腹6小時以上，①14C尿素呼氣實驗（14C-UBT）檢測為陽性（檢測過程保持安靜）：檢測器材為養和醫療YH04E,DPM值≤99為-，≤149為不確定結果，≤449為+，≤1499為++，≤2499為+++；②13C尿素呼氣實驗（13C-UBT）：檢測器材為養和醫療YH08，DOB值≥4.0為陽性；③胃鏡檢查活檢快速尿素酶實驗（RUT）檢測為陽性；④胃鏡活檢病理檢查報告為Hp感染。

1.3 患者納入標準

2015年12月至2017年6月期間于濰坊醫學院附屬醫院消化內科就診患者，因特殊病情需要或自發規律服用維生素D及其類似物（如骨化三醇）和（或）各種鈣劑至少3個月，在我院診斷為Hp感染需要根除治療且不符合排除標準的。經收集病人信息發現補充維生素D和（或）鈣劑的患者年齡集中在45歲以上，為防止實驗組和對照組受年齡組成差異影響實驗準確性，均選取45-70周歲患者。患者標準14天四聯或者三聯Hp根治療程結束后4周進行相應復查，隨訪觀察未復查患者排出實驗。

1.4 排除標準

①服用質子泵抑制劑（PPI）14天以內，抗生素和（或）鉍劑4周以內的患者；②合并有嚴重急性和/或慢性感染性疾病、惡性腫瘤、嚴重慢性消耗性疾病的患者；③近期內有感染、發熱、重大創傷或手術的患者；④胃大部切除術后或者近期有上消化道出血病史的患者；⑤嚴重肝、腎疾病影響藥物代謝的患者；⑥有免疫系統疾病影響自身免疫力或者服用免疫抑制劑的患者。

1.5 療效判定

標準殺菌療程后復查結果為陰性患者判定為根治，復查結果較診斷結果好轉（如由強陽性感染轉為陽性感染）患者為有效，余患者判定為無效。

1.6 數據處理與分析

采用SPSS 20統計軟件進行統計學分析，計數資料的比較采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法，等級資料比較采用Kruskal-Wallis檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 幽門螺桿菌根治率與患者臨床特征之間的關系

幽門螺桿菌根治率與患者的年齡、性別無關，與患者的文化程度、接受的根治方案相關（表1）。濰坊地區幽門螺桿菌根治率低于國內報告水平（大于90%），可能原因與樣本量偏小、統計分析方法不同有關。

表1 幽門螺桿菌根治率與患者臨床特征之間的關系

2.2 維生素D、鈣劑對根治幽門螺桿菌療效的影響

單純補充維生素D及補充維生素D加鈣劑組根除率分別為85.7%、87.8%，這2組都可以提高HP根除率，該差異具有統計學意義（P＜0.05），單純補充鈣劑對根除幽門螺桿菌影響不大，補充鈣劑可能對維生素D的抗感染起到了促進作用，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 維生素D、鈣劑對根治幽門螺桿菌療效的影響

2.3 維生素D補充療程對幽門螺桿菌根除率的影響

本研究收錄患者服用維生素D及其類似物療程不同，對比單純服用維生素D組和維生素D+鈣劑組患者發現服用療程≥12個月幽門螺桿菌的根治效果提高，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 服用維生素D療程對根治幽門螺桿菌療效的影響

3 討論

目前，臨床實踐過程中根除幽門螺桿菌的抗生素種類較少，耐藥性有增長趨勢，這是根除HP治療失敗的重要原因，因此尋求經濟、有效的補救措施成為本研究關注的重點。早在Nasri H的研究發現血清25-OH維生素D水平與血清Hp特異性IgG抗體滴度之間存在顯著正相關，表明維生素D類似物可能有抗HP作用[4]。本研究直接觀察臨床應用維生素D和鈣劑的治療效果，更加直觀有說服力。研究發現患者的文化程度及接受的根治方案對治療效果有明顯影響（見表1），患者接受的教育程度越高意味著對疾病和治療的認識度高，相應的依從性越好，根治率也就越高。傳統四聯方案在幽門螺桿菌感染患者中根治效果明顯優于傳統三聯方案，這也與國內外最新指南不謀而合[5]。相反的，患者的年齡和性別差異對幽門螺桿菌根治治療的影響不大。同時研究結果也證實了補充維生素D可以提高中老年患者幽門螺桿菌根治率，長期補充維生素D組的中老年患者平均根治率85.7%較對照組的65.8%和單純補充鈣劑組71.8%有明顯提高，且結果有統計學意義（見表2）。雖然同時應用維生素D及鈣劑組根除率為四組之最，但與單獨應用維生素D組的差異無統計學意義，補充鈣劑對維生素D是否有協同作用還需進一步探究。同時單獨應用鈣劑增益效果也并不明顯，差異無統計學意義，本研究沒有發現補充鈣劑對幽門螺桿菌根除治療有明顯的影響。根據本研究結果（表3）推測維生素D的抗幽門螺桿菌作用可能受用藥時間影響，但結果無統計學意義。可能與用藥劑量較小，觀測時間不夠長有關，這就需要以后的研究進一步探討。

維生素D在抗感染免疫中起重要作用,可能與清除微生物感染和減輕組織損傷相關。探討維生素D抗菌機制之一可能是通過Hp抗原作用于細胞膜上的Toll小體（Toll-like receptors，TLRs）參與介導的先天免疫實現的。激活的Toll受體增加VDR基因和CYP27B的表達，而后者又可以促進25-OHD3向更具生物學活性的1,25-(OH)2D3轉化，1,25-(OH)2D3通過結合已被調高的VDR表達大量抗菌肽（Cathelicidin antimicrobial peptide，CAMP）來增強感染巨噬細胞和單核細胞抵抗菌的能力[6]。Koichi Hosoda等[7]進一步證實維生素D3分解產物（VDP1）可以通過誘導Hp的細胞膜結構的破壞并最終裂解細菌細胞而對Hp施加抗菌作用。此外，維生素D3能夠直接通過調控周期蛋白依賴性激酶2(cyclin-dependent kinases2，CDK2)和p53基因下游的細胞周期素依賴性激酶抑制基因p21致使G1期細胞周期中止[8]。同時Hp感染也反過來影響維生素D的代謝，據Antico研究幽門螺桿菌胃炎患者的25-OHD平均水平為11.1±8.4ng/mL（CI7.5-14.7）與健康受試者21.3±12.2ng/mL（CI19.7-22.9）相比明顯減少，可能機制系宿主對慢性幽門螺桿菌感染的反應是Th1型，參與對胃上皮損傷的誘導，維生素D的缺乏不能有效將Th0分化成Treg并調節核因子κB和早期反應轉錄因子激活蛋白1的分泌可能促進Th侵略[9]。維生素D已被大量研究證實具有廣泛的免疫調節作用，但目前尚無研究發現鈣具有抗感染作用。

同樣的幽門螺桿菌也會影響機體鈣離子穩態，Hp感染人胃腺癌上皮細胞（AGS）可使鈣離子相關蛋白鈣網織蛋白CRT和鈣離子結合蛋白CALNUC磷酸化程度發生變化，通過鈣離子通路影響細胞增殖或凋亡[10]。但本研究未發現補充鈣劑對治療幽門螺桿菌感染有明顯促進作用，可能與實驗的設計及統計方法有關。

綜上所述，目前中國幽門螺桿菌感染亟待發現有效的措施提高根治治療效果。其中提高患者的治療依從性，合理選擇適合患者的根治方案是臨床治療的重點。長期補充維生素D可以提高根治幽門螺桿菌效果，但補充鈣影響不大，這將是臨床治療幽門螺桿菌感染新的研究方向。