TNF-α-308位點多態性與COPD易感性聯系的Meta分析

甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是全球性慢性病，它影響著患者的各個方面，其特點是不完全可逆的氣流受限和持續性氣道炎癥[1]。COPD的發病機制很復雜，誘因有很多，包括環境因素、遺傳因素和吸煙狀況等[2]。雖然吸煙是 COPD發展的主要誘因，但不足20%的吸煙者最終患COPD[3]，在COPD病人里也有一些是非吸煙者[4]。說明環境以及遺傳因素可能在 COPD的發病機制中有一定的作用[5]。TNF-α是一種具有多種生物學效應的細胞因子，在COPD患者的多項檢查指標中都有發現[6]。 TNF-α的表達受相關基因多態性的調控，-308 G/ A作為 TNF-α基因第一內含子，與TNF-α轉錄水平調節相關[7]。COPD與易感基因和其他因素都相關，但其易感基因除 a1-抗胰蛋白酶(a1- AT)基因已被證實外，其他基因仍尚未定論。本研究通過探討中國漢族人群TNF-α基因多態性與COPD的關聯找尋中國不同種族人群 COPD的易感基因，再加上對吸煙人群的分析，找出易患COPD的人，盡早干預治療，從而減少 COPD的發生和發展，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及策略 計算機查找中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、EMbase，找尋數據庫中與 TNF-α-308多態性和COPD易感性的病例(對照研究)，查到從建庫到2017年8日14日。篩選已發表的TNF-α-308位點基因多態性和COPD相關性的臨床病例隨機分組對照試驗，評價其相關性高低。檢索時按照主題詞和自由詞結合的宗旨，中文檢索詞有腫瘤壞死因子 TNF-α-308、多態性、慢性阻塞性肺疾病等，英文檢索詞有 chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor- alpha、TNF-α-308、polymorphism等。

1.2 納入標準 ①納入患者是根據指南明確診斷的COPD患者；②文獻為研究TNF-α-308與COPD發病風險相關性；③對照組的基因型分布必須符合Hardy-Weinberg(HWE)遺傳定律；④對照組病例的基因型分布均勻；⑤研究設計類型: 病例-對照研究(RCT)；⑥結局測量指標：主要包括AA、GG、GA、A、G。

1.3 排除標準 ①不符合對照組的基因型分布；②文摘、會議、重復文獻； ③和家系相關的研究； ④采用的方法不是病例-對照研究。

1.4 文獻篩選及資料提取 三位研究員按照嚴格的制定標準對文獻仔細篩選，整理出需要的內容：樣本大小、發行時間、第一作者、病例組和對照組基因型分布數量、國家(地區)和種族等。當意見不同時，由指導老師協助評估解決。根據STERGA原則[8]對納入的文獻質量評分。評價內容如下：①樣本量是否充分；②診斷標準是否清楚；③分組匹配情況；④對照組的基因分布是否符合遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法合理性；⑥數據是否充分。上面6條中，符合一條得1分，總分大于3分質量才合格。

1.5 統計學處理 利用RevMan5.2軟件對數據采取統計學分析，用95%CI為效應量與RR值評價TNF-α-308多態性和COPD的相關性。分別計算符合HWE的研究在5種遺傳模型(AA+GA vs.GG、AA vs.GA+GG、AA vs.GG、GA vs.GG、A vs.G)下的基因型分布，再用Q檢驗進行異質性檢驗，若P>0.1且I2<50%，采用固定效應模型進行Meta分析；不然，根據隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻篩選過程及一般特征 最初找到365篇文獻，進行刪選后，最終納入了18篇符合標準的文獻，其中有9項研究的是中國漢族人群，有1項研究的是新疆哈薩克族，有1項研究的是新疆維吾爾族，有7項研究未明確指出研究對象來自于哪個種族。共有COPD病人1697例、對照組病人1671例。采用STERGA原則評價所納入研究，所得結果總分都大于3分，研究文獻的具體內容，如表1所示。表2是各研究的基因型和等位基因分布情況。

2.2 納入研究質量評價 納入的研究均寫明了患者隨機分組的信息，但都未寫明隨機分組方法，隱藏分組信息和可能存在的其他偏倚；均寫明了結果據數和預先設計的全部測量指標，質量評價結果見表3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的基因型和等位基因分布情況

表3 納入研究的偏倚風險(Risk of bias graph)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 森林圖 中國漢族人群中的TNF-α-308 多態性與COPD易感性的關系的Meta 分析：在9項研究中，經Q檢驗，結果表明他們之間沒有統計學異質性(P=0.96)。所以，用固定效應模型來對數據進行分析，分析結果為：對中國漢族人來說，TNF-α-308 G/ A基因多態性和COPD的相關性有統計學意義(A vs.G:RR=2.25，95%CI[1.84，2.76]，P[0.00001)，攜帶等位基因 A的人可能與 COPD患病有相關性，如圖1。其余4個基因組比較，見表4。

表4 其余4種遺傳模型的Meta分析結果

TNF-308-α研究 數目 AA+GA VS GG AA VS GA+GG AA VS GG AG VS GG RR(95%CI)PRR(95%CI)PRR(95%CI)PRR(95%CI)P亞組分析中國漢族人群9 2.07[1.70,2.52] <0.000010.96[0.92,0.99] 0.023.99[2.00,7.94]<0.00011.86[1.50,2.30]<0.00001

2.3.2 發表偏倚分析及敏感性分析 漏斗圖的形狀兩邊不對稱，此Meta分析中納入文獻有發表偏倚，如圖2。

4 討論

COPD患病人數逐年增長，也引發了很多人的研究。已有相關報道，TNF-α-308基因中如果有等位基因A，能刺激TNF-α生成，并使COPD的易感性增加[18]。但是，TNF-α-308基因突變為什么會使COPD 的易感性上升還沒有相關報道。并且，對此類研究結果不盡相同，為了進一步明確造成這種差異的原因以及TNF-α 基因多態性和COPD 易感性的關系，進行了此次研究。

共納入9項符合條件的研究，COPD患者1697例，對照組患者1671例，用等位基因模型進行Meta分析，對中國漢族人來說，TNF-α-308多態性和COPD相關性有統計學意義(RR=2.25， 95%CI=[1.84，2.76]，P[0.00001)；結果說明，攜帶A 基因及其等位基因的人也許更容易患COPD 。其余4種遺傳模型的Meta分析結果為：AA+GA VS GG的RR值為2.07，95%CI為[1.70，2.52]，P=0.00001；AA VS GA+GG的RR值為0.96，95%CI為[0.92，0.99]，P=0.02；AA VS GG的RR值為3.99，95%CI為[2.00，7.94]，P=0.0001；AG VS GG的RR值為1.86，95%CI為[1.50，2.30]，P=0.00001。

本研究也存在不足之處，第一，因為此研究性質的限制，不能對納入研究的原始數據和其他臨床資料進行分析；第二，本研究局限于對中國人群中漢族人進行亞組分析，所以，結果并不能對其他國家和其他種族有參考意義。但是，已盡力從各個環節嚴格把控，將可能的誤差盡可能縮小，以保證此研究的準確度。

綜上，TNF-α-308多態性與COPD 患病可能存在相關性。為了再更深一步的研究此類問題，還依賴于通過更嚴格的把控各個環節來發現更多的易感因素。