雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療小兒HSPN的Meta分析

，，

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院臨床基因與細(xì)胞工程中心，北京 100038)

過(guò)敏性紫癜(henoch-Schonlein purpura，HSP)又稱為自限性急性出血癥，是一種以侵犯皮膚、毛細(xì)血管及其他器官的細(xì)小動(dòng)脈為主的過(guò)敏性血管炎癥[1]。過(guò)敏性紫癜性腎炎(henoch schonlein purpura nephritis，HSPN)則是由HSP引起的過(guò)敏性血管炎癥在腎臟的表現(xiàn)[2]，其主要臨床表現(xiàn)除皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、便血等HSP癥狀外，并發(fā)血尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)，多發(fā)生于皮膚紫癜后1個(gè)月內(nèi)[3]。目前，我國(guó)HSPN在小兒腎臟疾病中的發(fā)生率僅次于急性腎炎與腎炎綜合征，有30%～50%的HSP患兒發(fā)生HSPN，其高發(fā)年齡為5～10歲，男女比例為1.7:1[4]。對(duì)HSPN的治療方案普遍采用糖皮質(zhì)激素(如潑尼松)進(jìn)行大劑量沖擊治療[5]。近年來(lái)我國(guó)的醫(yī)務(wù)工作者采用雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TP)聯(lián)合潑尼松對(duì)HSPN進(jìn)行治療，取得了可觀的治療效果，為明確該聯(lián)合用藥方案的臨床可行性，本文對(duì)近10年內(nèi)雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN方面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了地毯式檢索，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行了薈萃(Meta)分析，進(jìn)而評(píng)價(jià)該治療方案的有效性，為HSPN的治療方案提供合理化用藥指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

以Cochrane制定的Meta分析文獻(xiàn)檢索策略為標(biāo)準(zhǔn)，在萬(wàn)方(Wanfang)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中以“雷公藤多苷”“潑尼松”“激素”“過(guò)敏性紫癜性腎炎”為檢索詞進(jìn)行檢索；在Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“Tripterygium glycosides”“Prednisone”“Hormone”“Henoch Schonlein purpura nephritis”為檢索詞進(jìn)行檢索，以各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年1月為檢索時(shí)間。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型

以雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療小兒HSPN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)試驗(yàn)為研究類型，文獻(xiàn)需已公開(kāi)發(fā)表，不限研究地域與文獻(xiàn)文種。

1.2.2研究對(duì)象

研究對(duì)象應(yīng)為經(jīng)臨床確診的HSPN患兒，不限性別、民族與生活地域。

1.2.3治療措施

觀察組為口服雷公藤多苷與潑尼松進(jìn)行聯(lián)合治療；對(duì)照組為僅口服潑尼松進(jìn)行治療。

1.2.4結(jié)局指標(biāo)

各納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)中需包含總有效人數(shù)、蛋白尿消退時(shí)間、血尿消退時(shí)間。

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn)

①觀察類研究；②樣本量小于10的研究；③細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；④無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；⑤未公開(kāi)發(fā)表的研究；⑥數(shù)據(jù)經(jīng)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；⑦病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、文摘、綜述類文獻(xiàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告(QUOROM)[6]”為參照標(biāo)準(zhǔn)，采用Rev Man 5.3對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。所有納入文獻(xiàn)以樣本量、總有效人數(shù)、蛋白尿消退時(shí)間、血尿消退時(shí)間作為分析數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)文獻(xiàn)間異質(zhì)性的方法為Chi2檢驗(yàn)，若P≥0.1、I2≤50%，說(shuō)明文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1、I2>50%，說(shuō)明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在于各納入文獻(xiàn)之中，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并需對(duì)造成統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因進(jìn)行調(diào)查與分析。Meta分析的結(jié)果以森林圖表示，納入文獻(xiàn)間發(fā)表偏倚的結(jié)果以倒漏斗圖表示。以P<0.05表示組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.01表示組間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1各納入文獻(xiàn)的一般情況

經(jīng)檢索Pubmed、VIP、CBMdisc、CNKI、Wanfang各數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)共92篇。通過(guò)閱讀題目及摘要而刪除的文獻(xiàn)，如文摘、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、觀察類研究、無(wú)法下載全文、病例歸納、重復(fù)題錄、實(shí)驗(yàn)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等文獻(xiàn)共計(jì)80篇，對(duì)其余的12篇進(jìn)行全文下載。經(jīng)全文閱讀后，刪除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、結(jié)局指標(biāo)與本研究不符、數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)共計(jì)6篇。最終納入本研究的文獻(xiàn)為6篇RCT文獻(xiàn)，總樣本量達(dá)到446例，其中最小樣本量為42例，最大樣本量為104例。見(jiàn)圖1、表1。

圖1篩選流程

Fig.1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)特征表Table 1 Characteristics of included literatures

2.2數(shù)據(jù)分析結(jié)果

2.2.1總有效人數(shù)的Meta分析

Chi2的結(jié)果顯示，P=0.96(>0.1)，I2=0%(<50%)，說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN的總有效人數(shù)顯著高于僅使用潑尼松治療的HSPN患兒[WMD=1.21，95%CI：1.13～1.30，P<0.00001(<0.01)]，見(jiàn)圖2。

2.2.2蛋白尿消退時(shí)間的Meta分析

Chi2的結(jié)果顯示，P=0.72(>0.1)，I2=0%(<50%)，說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN的蛋白尿消退時(shí)間顯著低于僅使用潑尼松治療的HSPN患兒[WMD=-8.68，95%CI：-10.22～-7.15，P<0.00001(<0.01)]，見(jiàn)圖3。

圖2總有效人數(shù)的Meta分析森林圖

Fig.2 Forest plots in Meta-analysis of total number of effective cases

圖3 蛋白尿消退時(shí)間的Meta分析森林圖

2.2.3血尿消退時(shí)間的Meta分析

Chi2的結(jié)果顯示，P<0.00001(<0.1)，I2=98%(>50%)，說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN的血尿消退時(shí)間顯著低于僅使用潑尼松治療的HSPN患兒[WMD=-29.07，95%CI：-42.77～-15.36，P<0.0001(<0.01)]，見(jiàn)圖4。

圖4血尿消退時(shí)間的Meta分析森林圖

Fig.4 Forest plots in Meta-analysis of hematuria subsiding time

3討論

3.1對(duì)雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN的臨床資料進(jìn)行Meta分析的必要性

Meta分析是對(duì)具有相似研究目的、研究對(duì)象、研究方法又彼此獨(dú)立的多個(gè)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證醫(yī)學(xué)方法[12]。近年來(lái)，我國(guó)的醫(yī)務(wù)工作者對(duì)雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN進(jìn)行了大量的臨床觀察，對(duì)此類資料進(jìn)行Meta分析，不僅有利于降低單一研究的偶然性與片面性，更有利于對(duì)該治療方案進(jìn)行正確、準(zhǔn)確、科學(xué)的評(píng)價(jià)。

3.2納入文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性產(chǎn)生的因素分析

本研究對(duì)各納入文獻(xiàn)的總有效人數(shù)、蛋白尿消退時(shí)間進(jìn)行Chi2檢驗(yàn)顯示，文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性；而對(duì)血尿消退時(shí)間的Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)所有文獻(xiàn)研究方法、研究?jī)?nèi)容的調(diào)查與分析，總結(jié)造成納入文獻(xiàn)間出現(xiàn)異質(zhì)性的因素可能來(lái)源于以下幾方面：①各研究中所使用的雷公藤多苷、潑尼松的用量與療程不完全一致；②各研究中所使用的雷公藤多苷與潑尼松的生產(chǎn)廠家不完全一致；③各研究中的HSPN患兒所處的病程有所不同或未提及；④各研究中HSPN患兒的年齡范圍、男女比例與其他所患有的基礎(chǔ)疾病均不一致。

3.3雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN的療效分析

雷公藤多苷是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的根莖中分離的苷類混合物，其生物活性由二萜內(nèi)酯、三萜、生物堿等多種成分協(xié)同產(chǎn)生[13-14]。該藥不僅剔除了雷公藤諸多毒性成分，還保留了原藥材免疫抑制、抗腫瘤、抗炎等生物特性，是目前市面上為數(shù)不多的非甾體免疫抑制劑，具有“中草藥激素”的美稱[15-16]。目前，雷公藤多苷常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)等疾病[17-18]。潑尼松是一種天然存在的、可人工合成的糖皮質(zhì)激素[19]，長(zhǎng)期、大量應(yīng)用潑尼松會(huì)引起肥胖、痤瘡、血糖升高、水腫、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。因此，在治療HSPN的過(guò)程中，探尋能夠減少潑尼松用量且有效治療方案是目前的研究重點(diǎn)與熱點(diǎn)。

經(jīng)Meta分析結(jié)果可知，HSPN患兒在口服雷公藤多苷與潑尼松治療30d以上時(shí)，其蛋白尿消退時(shí)間、血尿消退時(shí)間顯著低于僅口服潑尼松的HSPN患兒(P<0.01)，而總有效人數(shù)顯著高于僅口服潑尼松的HSPN患兒(P<0.01)。由此可見(jiàn)，雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松可顯著減短HSPN患兒的蛋白尿消退時(shí)間及血尿消退時(shí)間，并顯著提高總有效人數(shù)，其治療效果顯著優(yōu)于單用潑尼松的HSPN患兒。

誠(chéng)然，本文僅通過(guò)Meta分析肯定了雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療HSPN的療效，但并未對(duì)兩藥聯(lián)用改善腎臟功能的作用機(jī)制進(jìn)行研究與探討。今后，本課題組將圍繞此方向進(jìn)行深入研究，以期為HSPN的臨床用藥方案提供可靠的數(shù)據(jù)支持。