他克莫司對小兒原發性腎病綜合征高凝狀態及hs-CRP的影響

李曉婭，王 隆

(十堰市婦幼保健院，湖北 十堰 442000)

原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是兒科常見的泌尿系統疾病。首診患兒主要接受激素治療，但部分患兒可能發展為激素依賴型腎病綜合征(steroid dependent nephrotic syndrome，SDNS)或激素抵抗型腎病綜合征(steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)等難治性PNS，臨床治療相對棘手[1]。環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是傳統的治療此類難治性PNS的免疫抑制劑，療效確切[2]；他克莫司(tacrolimus，FK506)是新一代鈣調蛋白磷酸酶抑制劑，目前有報道證實其應用于此類難治性PNS亦有可靠價值[3]。高凝和全身微炎癥狀態直接參與PNS的病理過程，但針對性探討FK506和CTX對患兒高凝狀態和炎癥因子影響的報道尚少，無法全面揭示藥物的作用機制。本研究擬重點探討這兩類藥物對患兒高凝狀態及微炎癥狀態的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

納入2014年12月至2016年12月十堰市婦幼保健院收治的78例難治性PNS患兒為研究對象，開展前瞻性隨機對照研究。根據入院順序，將患兒隨機分為兩組，每組39例。觀察組：男21例、女18例；年齡10月齡～12歲，平均(7.62±1.73)歲；單純型PNS 13例、腎炎型PNS 26例；SDNS 31例、SRNS 8例；病程4～42個月，平均(17.41±3.17)個月。對照組：男23例、女16例；年齡11月齡～12歲，平均(7.83±1.65)歲；單純型PNS 12例、腎炎型PNS 27例；SDNS 30例、SRNS 9例；病程4～46個月，平均(16.83±3.57)個月。兩組性別、年齡等一般資料對比，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準

①參考《兒童常見腎臟疾病診治循證指南》確診為難治性SDNS或SRNS；②既往采用單純激素治療，或聯合應用環孢素A、霉酚酸酯等，多個療程后未達到滿意效果而停藥；③年齡≤13歲；④家長對本研究知情且簽署同意書；⑤醫院倫理委員會批準。

1.3排除標準

①繼發性腎病綜合征；②藥物過敏史；③心、腦、肺等重要臟器疾病者；④隨訪困難患兒。

1.4治療方案

兩組患兒均接受相同的激素應用方案：口服潑尼松(國藥準字H20058375，5mg/片)，初始劑量2mg·kg-1·d-1，分次給予，最大劑量60mg/d，療程4～6周，之后隔天晨起頓服，4～6周，逐漸減量。觀察組：在激素治療基礎上聯用FK506(國藥準字H20094027，0.5mg/粒)口服，初始劑量0.1～0.15mg·kg-1·d-1，分2次空腹服用，10～14天后測血藥谷濃度，根據谷濃度及療效調整劑量，維持血藥濃度5～10μg/L，待尿蛋白緩解后維持藥物劑量2～3個月，此后每3個月減總量25%，總療程1～2年。對照組：在激素治療基礎上聯用CTX(國藥準字H32020856，0.1g/劑)靜脈沖擊治療，8～12mg·kg-1·d-1，每2周連用2d為1個療程，持續6～8個療程，累積用量≤150mg/kg，治療期間密切監護肝腎功能，出現異常時可給予水化利尿干預。

1.5觀察指標

分別于治療前、治療6個月時，檢測如下指標:①腎功能指標，檢測患者24h尿蛋白定量(quantitative test of 24h urinary protein, 24h-Ur)、血清白蛋白(albumin，Alb)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(blood creatinine，Cr)、血和尿β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平；②高凝狀態指標，檢測患者凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time，APTT)、血漿纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)、D-二聚體(D-Dimer，D-D)水平；③炎癥因子，采用化學發光法檢測患者血超敏C-反應蛋白(hypersensitivity C reactive protein,hs-CRP)水平。

1.6統計學方法

2結果

2.1兩組腎功能變化情況對比

兩組治療前，24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血β2-MG、尿β2-MG均接近，組間差異無統計學意義(均P>0.05)。經治療6個月后，兩組24h-Ur、BUN、Cr、血及尿β2-MG均較治療前明顯下降，Alb明顯上升，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。治療6個月后，觀察組24h-Ur明顯低于對照組，差異有統計學意義(t=13.166，P<0.05)。

表1 兩組腎功能變化情況對比Table 1 Comparison of renal function changes between two

注：*與對照組治療后對比，P<0.05。

2.2兩組高凝狀態及hs-CRP變化情況對比

兩組治療前PT、APTT、FIB、D-D、hs-CRP水平均接近，組間差異無統計學意義(均P>0.05)。經治療6個月后，觀察組FIB、D-D、hs-CRP明顯減少，對照組hs-CRP明顯減少，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。治療6個月后，觀察組FIB、D-D明顯低于對照組，差異均有統計學意義(t值分別為6.716、9.493，均P<0.05)。

表2 兩組高凝狀態及hs-CRP變化情況對比Table 2 Comparison of hypercoagulable state and changes in hs-CRP between two

注：*與對照組治療后對比，均P<0.05。

2.3觀察組凝血指標及hs-CRP變化量與腎功能變化量相關性分析

重點分析觀察組中治療前后有明顯變化的指標：FIB、D-D、hs-CRP與24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量的相關性。上述指標治療前后變化量(取差值的絕對值)分別為：(2.91±0.82)g/L、(0.66±0.37)mg/L、(2.17±0.58)mg/L、(2 799.16±242.58)mL/24h、(15.99±3.12)g/L、(2.91±0.82)mmol/L、(79.74±15.14)μmol/L、(4.30±0.82)μg/mL、(192.76±28.42)μg/L。經Pearson相關性分析，FIB、D-D變化量與24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量均無明顯相關性(均P>0.05)；hs-CRP變化量與24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量均呈明顯正相關(均P<0.05)，見表3。

表3 觀察組凝血指標及hs-CRP變化量與腎功能變化量相關性分析(r，P)Table 3 Correlation analysis of coagulation index, hs-CRP changes and renal function changes in observation group(r，P)

3討論

3.1 FK506及CTX對PNS患兒高凝及微炎癥狀態的改善作用觀察

PNS患兒多伴有高凝狀態及微炎癥狀態，且后兩者可能直接參與疾病的發生與發展，在疾病治療過程中，需重視對高凝及微炎癥的改善。本研究顯示FK506與CTX均能夠有效改善患兒腎功能，且有助于降低血清hs-CRP水平，同時FK506對患兒24h-Ur控制效果更好，提示這兩類藥物對小兒PNS的臨床癥狀均有可靠控制效果，這與蔣羅等[4]報道結果相符，而該研究同時指出FK506與CTX均能有效改善患兒FIB、D-D水平，且改善效果相似，這與本研究結果矛盾。

3.2 FK506對患兒高凝狀態的改善機制探討

FK506對患兒高凝狀態的改善機制可能主要與抑制血小板聚集有關，杜春蔚等[5]體外研究證實FK506不會導致血小板活化及凋亡，但經該藥物預處理的洗滌血小板在凝血酶作用下，聚集能力下降，而膠原蛋白刺激則會導致此類血小板聚集功能上升。對PNS患兒，經過常規治療，癥狀好轉后，其膠原蛋白水平下降[6]，同時本研究觀察到患兒PT、APTT均未見明顯變化，提示其凝血酶功能經治療后未見明顯變化，故患兒血小板聚集能力下降。本研究觀察組FIB、D-D明顯下降，相關性分析顯示，觀察組患兒FIB、D-D的變化量與腎功能相關指標24h-Ur、Alb、BUN、Cr、血及尿β2-MG變化量均無明顯相關性，則提示FK506對患兒高凝狀態的改善機制，可能與其對腎功能的改善效果無直接相關性，進一步提示膠原蛋白水平的下降可能與PNS癥狀的改善無直接相關性，既往報道也認為腎病綜合征病情雖然與高凝狀態有關，但造成高凝的機制并不局限于膠原蛋白水平的上升[7]。

3.3 FK506對患兒微炎癥狀態的改善機制探討

本研究發現FK506治療期間，患兒hs-CRP水平明顯下降，White等[8]針對心臟移植的研究也顯示FK506能夠有效抑制機體炎癥反應，這與FK506對免疫功能的抑制效果有關。本研究顯示患兒hs-CRP的變化量與腎功能相關指標均呈顯著正相關，提示FK506對患兒微炎癥癥狀的改善效果與對PNS癥狀的改善直接相關，這提示患兒全身微炎癥狀態的始動機制可能與腎臟功能的下降有關，微炎癥狀態越明顯，患者腎功能下降程度越明顯。

綜上，本研究發現FK506能夠有效改善PNS患兒臨床癥狀，同時可有效抑制高凝及微炎癥狀態。FK506對高凝狀態的抑制作用可能與其對腎功能的改善機制無直接相關性，但FK506對hs-CRP的抑制作用可能與其對腎功能的改善機制有直接相關性。