腎移植術后間質性肺炎的診斷及治療的經驗總結

宋 萍，翟秀宇，王淮林，王 鋼，王遠濤，周洪瀾，胡 鈺

(1.吉林大學第一醫院 泌尿外二科，吉林 長春130021；2.吉林大學中日聯誼醫院 病理科,吉林 長春130033)

目前腎移植手術是治療終末期腎功能衰竭的重要治療手段。腎移植術后早期免疫抑制劑大劑量的應用致機體處于免疫抑制狀態，自身免疫力較差，較易發生感染，目前感染已成為腎移植術后主要的死亡原因。肺是腎移植術后患者最易發生感染的器官，發生率9%-16%[1,2]。腎移植術后肺部發生重癥感染時，國內報道病死率為30%-70%，發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時，有報道病死率高達93.3%[3]。間質性肺炎是腎移植術后肺部感染最常見類型，其病程短，進展快，易合并細菌、真菌等混合感染，現將我院2008年1月至2017年6月收治的166例腎移植術后早期間質性肺炎患者的診治情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2008年1月至2017年6月共行同種異體腎移植術1595例，其中親屬腎移植350例，其他類型腎移植1245例。166例患者中，親屬腎移植27例，其他類型腎移植139例。其中男性116例，女性50例，年齡22-66歲。供受者術前ABO血型均符合輸血原則，淋巴細胞毒交叉配合試驗<0.10，群體反應性抗體(PRA)均為陰性。入選標準：腎移植術后2-12個月，以發熱、胸悶、呼吸困難為主要癥狀，影像學表現為肺部間質性改變。

1.2 影像學及病原學檢查

入院后5-7天復查肺部CT 1次，常規留取痰細菌及真菌培養，體溫>38.5℃或連續1 h>37.5℃時，留取雙上臂血培養，所有病例常規行真菌D、血清呼吸道病毒、血尿病毒4項及結核斑點試驗。

1.3 入院后免疫抑制劑的調整

110例患者免疫抑制劑使用方案為FK506+麥考酚鈉腸溶片(米芙)+激素(潑尼松片)，56例患者免疫制劑使用方案為環孢素A+米芙+激素(潑尼松片)。入院后，癥狀較輕的患者，免疫抑制劑減至原劑量的1/2，給予甲強龍40 mg，一日2次靜點；癥狀較重的患者，停用免疫抑制劑，給予甲強龍80 mg，一日2次靜點。

1.4 吸氧及機械通氣

所有患者住院期間均監測血氧飽和度，5例患者使用機械通氣，25例患者面罩吸氧，癥狀減輕后改為經鼻導管低流量吸氧，余患者均經鼻導管低流量吸氧。

1.5 其他治療方案

(1)抗生素、抗病毒及預防卡氏肺孢子菌治療：病原學結果未明確前，采取經驗性抗生素治療，給予廣譜抗生素和抗病毒藥物，抗生素以第三代、第四代頭孢類為主，過敏者給予喹諾酮類或大環內酯類抗生素。抗病毒藥物以更昔洛韋或纈更昔洛韋口服。同時給予復方磺胺甲噁唑、碳酸氫鈉口服。治療5-7天后，若無效，則更換抗生素。病原學結果明確后，給予敏感抗生素足量治療。單純CMV感染者，停用抗生素，僅抗病毒治療。細菌合并CMV感染者，敏感抗生素治療的同時抗病毒治療。卡氏肺孢子菌感染者，給予復方磺胺甲噁唑口服，同時服用碳酸氫鈉。患者初始階段均未給予抗真菌治療，抗生素使用5-7天后加用抗真菌藥物伊曲康唑。明確真菌感染者，給予米卡芬凈鈉靜點。(2)免疫治療：適當應用丙種免疫球蛋白。(3)營養支持治療：注意糾正水電解質紊亂，維持酸堿平衡狀態，胃腸道蠕動較差者，給予促胃腸動力藥，必要時給予腸外營養。補充白蛋白糾正低白蛋白血癥，使血清白蛋白水平維持在40-45 g/L以上。(4)痰液較多患者，給予霧化吸入及乙酰半胱氨酸泡騰片600 mg口服。

2 結果

2.1 腎移植術后間質性肺炎發病率及其與移植類型及誘導治療的關系

我院2008年1月至2017年6月共行同種異體腎移植術1595例，術后間質性肺炎患者166例，總發病率為10.4%，發病率總體呈逐年下降趨勢(見圖1)。親屬腎移植350例，發生間質性肺炎27例，發病率為7.7%，其他類型腎移植1245例，發生間質性肺炎139例，發病率為11.2%，親屬腎移植發病率較其他類型腎移植術后間質性肺炎發病率低。1595例患者中733例接受巴利昔單抗或ATG誘導治療，其中75例出現間質性肺炎，發生率為10.2%，未接受誘導治療的862例中91例出現間質性肺炎，發生率為10.6%，抗體誘導治療與腎移植術后間質性肺炎的發生率無明顯差別。發病時間各不相同，但主要集中在術后3-7個月(見圖2)。

圖1 我院2008-2017年腎移植術后早期間質性肺炎年發病率

圖2 我院2008-2017年腎移植術后早期間質性肺炎術后發病時間及例數

2.2 腎移植術后間質性肺炎的診治策略

腎移植術后間質性肺炎診斷仍以臨床癥狀及影像學為主，患者常出現發熱，伴有咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難等呼吸道癥狀(發熱占39.7%，呼吸道癥狀占14.5%，發熱伴有呼吸道癥狀占45.8%)，影像學常見肺部間質性改變。間質性肺炎病原學診斷困難，我中心166例間質性肺炎患者，僅7例明確肺炎支原體感染，27例病毒感染(巨細胞病毒、EB病毒)，10例細菌感染，13例真菌感染，其余109例病因均不明確(見圖3)。治療上根據病情給予免疫抑制劑減量或停用、激素、抗炎、抗病毒、抗真菌、對癥支持等綜合治療方案。161例患者經治療后癥狀逐漸得到控制，并痊愈出院，平均住院時間16.5 天，5例在治療期間出現呼吸功能衰竭，給予呼吸機輔助呼吸，其中死亡3例。3例患者在治療期間出現移植腎排斥反應，經抗排斥治療后腎功均恢復正常水平。

圖3 我院2008-2017年腎移植術后早期間質性肺炎發病病因

3 討論

腎移植患者由于長期應用免疫抑制劑致機體免疫功能低下及體內潛在感染病灶的復燃，較易發生肺部感染，目前肺部感染已成為腎移植患者術后死亡的主要原因[4]。間質性肺炎是肺部感染中較難預防、診斷及治療的一種，尤其對于腎移植術后患者。從我院收治病例看，腎移植術后早期間質性肺炎多發生在術后2-12個月，平均發病時間為術后5.6個月。近年來隨著醫療水平的提高、院外藥物的有效預防及術后規律隨訪復查，其發病時間有向后延遲趨勢，住院時間有所縮短。

腎移植患者出院后，囑托患者每日監測體溫，若出現胸悶、呼吸困難、發熱、咳嗽、咳痰等癥狀，及時行胸片或肺部CT平掃，排除肺部感染可能，部分腎移植術后間質性肺炎患者早期并無上述癥狀，仍需及時檢查。

由于腎移植患者術后免疫力低下，病原體多為機會致病菌，且病原多較為少見，致使病原的鑒定較為困難，109例患者病因不明。患者診斷為間質性肺炎后，積極行血、痰細菌及真菌培養，檢測呼吸道病毒，對部分患者可行支氣管肺泡灌洗和支氣管肺泡活檢，部分患者可明確病原體。對發熱病因不明者，不除外卡氏肺孢子蟲感染可能，行支氣管肺泡灌洗和支氣管肺泡活檢意義較大，若仍找不出病因，可行經皮肺穿刺活檢。腎移植術后間質性肺炎治療的關鍵在于明確病原學。病原學未明確前，經驗性治療必不可少。腎移植術后間質性肺炎多數以細菌感染為主，同時可能伴發病毒感染，如巨細胞病毒。多數器官移植中心采取抗細菌、抗病毒、抗真菌及預防卡氏肺孢子菌的綜合治療方案，且取得較好的治療效果。考慮用藥對免疫抑制劑藥物濃度的影響，每周至少復查2次血藥濃度，根據濃度調整免疫抑制劑，待病原學明確后，調整用藥治療方案，癥狀好轉后復查病原學。治療過程中需監測腎功能、血常規，如更昔洛韋等藥物可產生骨髓移植致外周血象變化及腎功能損害等毒副作用。

我院總結既往腎移植術后間質性肺炎治療經驗，對于癥狀較重的患者，停用免疫抑制劑，給予甲強龍80 mg，一日2次靜點，用藥5-7 天后復查肺部CT，肺部間質性改變明顯減輕后甲強龍減量至40 mg，一日2次靜點，免疫抑制劑增加至原劑量1/2或2/3，后復查肺部CT明顯好轉后，逐漸停用甲強龍，改口服潑尼松片30 mg晨服。入院癥狀較輕的患者，免疫抑制劑減至原劑量的1/2，給予甲強龍40 mg，一日2次靜點，每5-7 天后復查肺部CT。甲強龍治療的作用可歸納為：(1)緩解發熱、呼吸困難等癥狀；(2)減少肺實質及間質內的炎癥反應，預防肺間質纖維化；(3)預防并降低移植腎排斥反應發生的概率。應用激素的同時，密切觀察患者血象變化及生命體征，避免激素引起的毒副作用。加用免疫抑制劑后需監測免疫抑制劑血藥濃度、腎功能，避免出現移植腎排斥反應。免疫抑制劑減量或停用后，部分患者血肌酐出現不同程度升高，可能與免疫抑制劑劑量不足有關。免疫抑制劑增量后，血肌酐基本恢復至正常水平。

由于目前的檢測技術和方法，致使部分患者仍無法明確病原學。部分患者治療效果較差，可能與機體免疫力差、致病微生物毒力強有關，此類患者死亡率極高。腎移植術后早期間質性肺炎治療原則上，除了停用或減量免疫抑制劑，采取抗細菌、抗病毒、抗真菌、應用激素及預防卡氏肺孢子菌的治療方案外，對癥支持治療必不可少，用藥過程中需監測腎功能、血常規、免疫抑制劑濃度，定期復查肺部CT，病情變化時及時調整用藥方案。