乳腺導管原位癌保乳手術后局部復發的風險預測

劉 敏,鮑 惠,李 量,康 婷

(延安大學附屬醫院 腫瘤科,陜西 延安716000)

乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)是一種最常見的非浸潤性乳腺癌[1,2]，術后患者有較高的生存率，但是其浸潤性復發卻與死亡率緊密相關，因此局部復發是DCIS患者術后最關心的問題[3]。手術活檢從各方面為腫瘤病變程度提供了有用的信息，如手術切緣、多灶性或多中心性、組織病理學分級以及免疫組織化學信息，如雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)狀態、人表皮生長因子受體2(HER2)狀態和Ki-67指數(用來衡量病變的增生潛力)。DCIS患者詳細的組織病理特征可以幫助臨床醫生來確定輔助治療方案[4]，此外相關研究也顯示生物標記物檢測可以有效地預測患者是否具有腫瘤復發風險[2，5]。本研究主要分析對于確定行保乳手術(BSC)的DCIS患者，評估其相關生物標記物及臨床病理學特點在預測DCIS患者局部復發中的作用，并進一步探討其對DCIS患者預后的影響，現將結果報告如下。

1 材料和方法

1.1 資料來源

回顧性分析2002年1月至2007年1月在我院診斷和接受治療的192例DCIS患者。納入標準：(1)年齡30-69歲的女性；(2)原發、單發乳腺腫瘤，直徑1-3 cm，距乳頭的距離大于3 cm；(3)術前經病理診斷證實，分期為Ⅰ-Ⅲ期；(4)無其他嚴重急慢性疾??；(5)愿意接受治療、觀察和各項檢查，臨床資料完整。 排除標準：(1)無明確病理診斷者；(2)有明顯心、肝、腎或造血系統等嚴重疾病者；(3)孕婦或哺乳期婦女；(4)試驗過程中發現不符合病理選擇標準病例；(5)臨床資料收集不全病例。

1.2 檢測指標

分別對以下臨床和病理因素進行檢測評估：診斷年齡、腫瘤等級、ER表達(陽性vs陰性)、PR表達(陽性vs陰性)、HER2擴增(陽性vs陰性)、Ki-67表達量(高(≥14%)vs低(<14%))、腫瘤邊緣(累及vs清晰)、激素治療(有vs無)、放射治療(有vs無)。

基于ER、PR、HER2、Ki-67、CK5/6和EGFR抗體的免疫組化分析結果，乳腺癌分子亞型可分為Luminal A型 (ER+和/或 PR+，HER2和Ki-67低表達)、Luminal B型 (ER+和/或 PR+，HER2+/ER+ 和/或 PR+，HER2和 Ki-67 高表達)、HER2陽性型(IHC HER2 3+ 完整的強的膜陽性>30%)和三陰型(ER-，PR-和HER2-)四種，并分別對這四種分子亞型進行分析。

根據細胞核分級和組織壞死情況，DCIS被分為三個等級：核級不高且無粉刺樣壞死被歸為Ⅰ級DCIS；1-2級核且伴有粉刺樣壞死被歸為Ⅱ級DCIS；3級核，無論有無粉刺樣壞死被歸為Ⅲ級DCIS。

1.3 主要觀察指標定義

無復發生存期(Recurrence-free survival，RFS)定義為首次手術至第一次復發的時間間隔，隨訪期間如果未出現復發RFS定義為首次手術至隨訪結束的時間間隔；總生存期(OverallSurvival，OS)定義為首次手術至死亡或者隨訪結束的時間間隔；患者的隨訪時間為10年。隨訪期間，所有患者接受乳房X光檢查、體格檢查、胸片檢查及乳房超聲檢查，記錄浸潤性和非浸潤性乳腺癌復發的總人數。

1.4 統計分析

使用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，評估臨床病理變量和腫瘤復發之間的關聯性。單變量和多變量Logistic回歸分析腫瘤復發的潛在風險因素。兩組間分類資料和連續性變量的比較分別采用χ2檢驗和獨立樣本T檢驗。單變量生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05表示具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床病理特征

經過平均48個月的隨訪(6-119個月范圍)發現，44例DCIS患者出現復發(22.9%)，復發和無復發患者的臨床病理特征的比較見表1。DCIS復發患者切緣陽性和Ki-67高水平表達的比例均高于無復發患者(23.4% vs.18.9%，P=0.015和40.9% vs.20.9%，P=0.008)。兩組間腫瘤分級、ER、PR、HER2、分子亞型和治療方法的分布均無明顯差異(均P>0.05)。

表1 乳腺導管原位癌患者臨床病理特征

2.2 單變量分析腫瘤復發和臨床病理因素間關系

各腫瘤等級的復發率為：Ⅰ級22.7%，Ⅱ級34.1%，Ⅲ級43.2%，說明隨著癌細胞的發展，越易出現術后復發。各分子亞型的復發率分別是：Luminal B 型40.9%,Luminal A 型34.1%,HER2陽性型22.7%及三陰型2.3%。

單變量logistic回歸分析各臨床病例因素與乳腺癌復發間的關系，結果發現(表2)，在單因素模型中，手術切緣清晰、腫瘤等級低、輔助放療、Ki-67的高表達是降低DCIS復發率的因素。

表2 單變量Logistic回歸分析腫瘤復發和臨床病理因素間關系

2.3 多變量分析腫瘤復發和臨床病理因素間關系

多變量logistic回歸分析模型(將切緣、腫瘤分級、放療、激素治療、激素治療+放療、ER、PR、HER2、Ki-67表達水平、分子亞型均納入模型)分析表明，與乳腺癌復發率明顯相關的臨床病理因素是：手術切緣(P=0.028),腫瘤等級(P=0.006)，Ki-67表達(P=0.031)；而腫瘤復發率與患者年齡、ER、PR和HER2狀態、分子亞型及激素治療間無統計學關聯(表3)。

2.4 臨床病理因素與乳腺導管癌患者預后的關系

手術切緣陽性、低腫瘤分化程度、放療、激素治療聯合放療和Ki67表達可以顯著性地預測乳腺導管癌患者總生存期(overall survival,OS)(P=0.012，P=0.008，P=0.022，P<0.001和P=0.043)；并且上述指標可預測乳腺導管癌患者無復發生存期(recurrence-free survival,RFS)(P<0.001，P<0.001，P=0.003，P<0.001 和P=0.004)。

表3 多變量Logistic回歸分析腫瘤復發和臨床病理因素間關系

3 討論

保乳手術是目前被廣泛認可的治療乳腺導管原位癌的方式之一，但是患者術后乳腺癌同側復發的風險高達30%，其中絕大多數是浸潤性復發[6]。在本研究中，22.9%的DCIS病例出現術后復發,且56.8%復發為浸潤癌，這也與之前的研究結果相類似[6,7]。DCIS患者行局部切除術后，可根據切緣狀態預測是否復發，已有研究表明1 mm的邊緣并不徹底，而應以5 mm的切緣作為目標[3]。因此，對于手術切緣為陽性的患者，有必要考慮給予患者行再次手術，以避免手術復發風險必須。據一項相關調查研究表明，對于手術邊緣陽性患者其重切除率在74%-94%之間[8]。在本研究中，手術部位邊緣腫瘤細胞切緣是否小于1 mm是一個重要的復發危險因素。保乳手術后對乳房行輔助放射治療，可降低局部復發的相對風險，但是放療是否影響生存率的影響尚未得到證實[9]。單變量和多變量分析表明放療可以減少腫瘤復發，而激素治療并無統計學差異，甚至在激素受體陽性患者中也無療效。此外，本研究進一步分析放療和激素聯合放療對患者長期生存的影響，結果顯示上述兩種策略均可以顯著性改善患者生存狀況。腫瘤的不同分化程度在乳腺腫瘤的在復發預后中的也扮演著不同的角色[10]。我們的實驗表明，腫瘤低分化程度明顯與復發有關。最近的兩項研究報告強調了Ki-67表達量對腫瘤復發的影響[11,12]，本研究也表明Ki-67是浸潤性腫瘤復發的危險因素，Ki-67高表達和腫瘤復發具有顯著相關性。Ki-67在細胞周期的活躍階段表達，而在分裂停止期G0是不表達的[13]，因此可通過Ki-67的表達預測腫瘤復發的可能性。

保乳手術后DCIS局部復發的風險與腫瘤分級、近距離切緣及年齡小于50歲有關[7]。目前的研究表明腫瘤復發率與低分級腫瘤和浸潤切緣之間具有獨立相關性，而年齡小與腫瘤復發間沒有關聯。薈萃分析報道Wang等[14]確認DCIS復發與粉刺狀壞死、焦點信息、邊緣狀態、檢測方法、腫瘤分級及腫瘤大小具有顯著關系。Zhang等[15]強調切緣陽性是DCIS同側復發的危險因素，但在細胞核分級、粉刺狀壞死、腫瘤大小、多灶性、激素狀態與腫瘤復發間沒有發現關聯。在目前的研究中，我們還未確定分子亞型和DCIS復發之間的關系，可能由于該研究受到小患者群體的限制，因此不能得出明確的結論。在19例非浸潤性復發病例中,激素受體和HER2的改變率分別為5例(26.3%)和2例(15.8%)。先前的研究表明受體狀態與原發/復發腫瘤之間的變化關系分別是：PR為40%，ER為36%，HER2為20%[16]，這些差異的原因為：乳腺癌發展的分子表達譜和標志物在腫瘤內部是不均一表達的[17]。目前從文獻中未發現任何明確的數據表明受體表達狀況對預后的意義。

綜上所述，本研究基于風險因素分析及其腫瘤預后的影響，旨在總結DCIS復發的可能性風險因素。根據目前的研究結果顯示，切緣累及情況、腫瘤分級、Ki-67表達和放療是腫瘤復發的重要預后因素。因此，應在臨床實踐過程中對上述因素給予重視。此外鑒于本研究的局限性建議后續研究應擴大標本數量，同時采取多中心前瞻性研究方式進一部分分析DCIS復發的預測因素，并對其機制進行詳細性探討。