抗癌湯聯(lián)合化療對(duì)中晚期口腔癌術(shù)后患者免疫功能及預(yù)后的影響

蔡曉清，常曉云，郭樂(lè)樂(lè)，裴飛，孫強(qiáng)

1鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院口腔頜面外科，鄭州450000

2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科，鄭州4500000

口腔癌作為頭頸部較常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率較高。口腔癌發(fā)生于口腔及其鄰近的任何解剖部位，嚴(yán)重影響了患者的正常飲食及生活質(zhì)量，甚至對(duì)患者的生命造成了極大的威脅[1-2]。手術(shù)切除是治療中晚期口腔癌的有效手段，但存在手術(shù)切除不徹底、術(shù)后復(fù)發(fā)及合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥等風(fēng)險(xiǎn)，因此，需結(jié)合術(shù)后化療和中醫(yī)藥治療等綜合治療方案以提高患者術(shù)后的臨床療效[3-4]。化療雖然具有明顯的抗腫瘤作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用化療藥物也會(huì)引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。中醫(yī)藥抗癌湯具有明顯的抗腫瘤作用，且安全性良好，可增效減毒[5-6]，但目前抗癌湯治療中晚期口腔癌術(shù)后患者的研究尚少，因此，本研究旨在探討抗癌湯聯(lián)合化療對(duì)中晚期口腔癌術(shù)后患者免疫功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年4月至2015年2月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的60例中晚期口腔癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《口腔科學(xué)》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為50～80歲；③均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為口腔鱗狀細(xì)胞癌，患者伴有典型的吞咽困難，不明原因的出血、結(jié)節(jié)、腫塊及白色平滑式鱗狀斑塊等癥狀；④可耐受化療；⑤對(duì)本研究所使用的治療藥物均無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；⑤一般狀況良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前曾接受過(guò)化療；②合并鼻、咽喉等部位的原發(fā)性腫瘤；③身體狀況不適，不適宜接受化療；④伴有嚴(yán)重的全身系統(tǒng)疾病；⑤合并其他臟器惡性腫瘤；⑥依從性差；⑦治療期間因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)必須終止治療計(jì)劃；⑧中途主動(dòng)退出本研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組30例。對(duì)照組中，男21例，女9例；年齡50～73歲，平均（57.42±4.01）歲；平均卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky，KPS）評(píng)分為（71.23±6.15）分；發(fā)病部位：齒齦癌12例，舌背癌6例，舌癌11例，唇癌1例。觀察組中，男20例，女10例；年齡51～80歲，平均（59.03±4.56）歲；平均KPS評(píng)分為（72.44±6.23）分；發(fā)病部位：齒齦癌11例，舌背癌8例，舌癌10例，唇癌1例。兩組患者的性別、年齡、平均KPS評(píng)分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組和對(duì)照組患者均接受常規(guī)方案化療，具體化療方案：每周二、周五上午以1 mg的長(zhǎng)春新堿加30 ml 0.9%的氯化鈉溶液靜脈推注；每周二、周五下午以16 mg的平陽(yáng)霉素加地塞米松5 mg靜脈滴注。每8周為1個(gè)治療周期，兩組患者均于化療1個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估。觀察組患者在接受常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上，同時(shí)口服中藥抗癌湯，其主要成分：生黃芪、生曬參、白術(shù)、茯苓、制半夏、薏苡仁、白花蛇舌草、半枝蓮各15 g，虎杖、厚樸、莪術(shù)、藿香各10 g，大棗、生姜、黃連、甘草各6 g。根據(jù)患者的實(shí)際病情辨證加減，每天1劑，以水煎至200 ml，口服，早晚各1次。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[8]對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失且無(wú)新病灶產(chǎn)生，舌黏膜及走向基本恢復(fù)正常，并至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最長(zhǎng)徑總和較基線縮小≥30%；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最長(zhǎng)徑總和較基線縮小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或增大程度﹤基線的20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最長(zhǎng)徑總和較基線增大≥20%，或有新病灶出現(xiàn)。總有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。分別于治療前2天及治療8周后采集兩組患者的外周血2 ml，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)患者治療前后血清中T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD56+細(xì)胞）水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者治療前后血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）的表達(dá)水平。治療后，對(duì)全部患者定期隨訪2年，隨訪截至2017年4月，每3個(gè)月門診或電話隨訪1次，統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者的2年無(wú)進(jìn)展生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meire法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的RR為80.0%（24/30），高于對(duì)照組患者的53.3%（16/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.800，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 無(wú)進(jìn)展生存率的比較

隨訪期間，對(duì)照組中共有8例患者發(fā)生了PD，觀察組中共有2例患者發(fā)生了PD。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.307，P﹤0.05）。（圖1）

圖1 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.3 治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清中CEA、NSE和CA19-9的表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清中CEA、NSE和CA19-9的表達(dá)水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。治療后，觀察組患者血清中CEA、NSE和CA19-9的表達(dá)水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

2.4 治療前后 T淋巴細(xì)胞亞群比例的比較

治療前，兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，對(duì)照組患者的CD4+細(xì)胞比例、CD4+/CD8+低于治療前，CD8+細(xì)胞比例高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；但治療前后的CD56+細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+均較治療前有所升高，且均高于對(duì)照組患者，而CD8+細(xì)胞比例較治療前有所降低，且低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；但治療后兩組患者的CD56+細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

3 討論

口腔癌的治療以手術(shù)為主，輔以局部或全身化療，但患者術(shù)后創(chuàng)傷嚴(yán)重，術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率居高不下，因此，在目前綜合治療的基礎(chǔ)上輔以中藥進(jìn)行抗腫瘤治療和免疫治療至關(guān)重要[9-10]。本研究所用的化療藥物——平陽(yáng)霉素是一種典型的細(xì)胞周期非特異性抗惡性腫瘤藥物，尤其對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌的抗腫瘤效果最明顯，其可滲透至腫瘤細(xì)胞的DNA中，導(dǎo)致DNA斷裂，阻滯細(xì)胞周期于G2+M期進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞；長(zhǎng)春新堿則是細(xì)胞周期特異性化療藥物，其主要作用于腫瘤細(xì)胞M期，抗癌效果顯著[11-12]。但長(zhǎng)期應(yīng)用化療藥物會(huì)對(duì)骨髓及機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生明顯的抑制作用，綜合療效并不理想。

中醫(yī)認(rèn)為口腔癌多由肝腎陰血不足、脾運(yùn)失調(diào)、陰虧血瘀、素體虛弱所致，與腎、脾、胃、心等臟腑功能失調(diào)相關(guān)。“心經(jīng)有熱，心火上炎，則熱極生瘡；心血不運(yùn)，脾胃失調(diào)，則痰濕內(nèi)生”；“腎藏精、生髓，為先天之本；脾為生化之源，是后天之本；邪之所湊，其氣必虛”，故扶正固本、健脾益腎、化瘀解毒是中醫(yī)治癌常用的治療法則[13-14]。在本研究所采用的中藥抗癌湯中，生曬參、生黃芪、白術(shù)可益氣、固本、健脾、養(yǎng)腎；莪術(shù)可活血散結(jié)；茯苓可扶正祛邪、調(diào)血補(bǔ)氣；虎杖可疏肝活血、解毒抗癌；白花蛇舌草可養(yǎng)陰益腎；制半夏、薏苡仁、半枝蓮、厚樸、藿香、黃連可清熱解毒、化濁祛痰；大棗、生姜可補(bǔ)血祛寒、健脾胃；甘草則調(diào)和諸藥。全方共奏扶正祛邪、健脾益腎、解毒化瘀之功效[15-16]。本研究中，治療后，兩組患者血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平均低于本組治療前（P﹤0.05），且觀察組患者血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平均明顯低于對(duì)照組患者（P﹤0.01）。表明手術(shù)輔以術(shù)后綜合治療（化療+中藥抗癌湯）可有效消除中晚期口腔癌患者的惡性病變組織，加之中藥抗癌湯中莪術(shù)、半枝蓮及白花蛇舌草具有明顯的抗腫瘤作用[17]，因此，可更加有效地降低中晚期口腔癌患者術(shù)后血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。此外，本研究中，治療后，觀察組患者的RR為80.0%（24/30），高于對(duì)照組患者的53.3%（16/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），表明抗癌湯聯(lián)合化療可提高中晚期口腔癌患者的治療效果。

表2 治療前后兩組患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別CEA（ng/ml）治療前 治療后NSE（ng/ml）治療前 治療后CA19-9（kU/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值2.67±0.20 2.65±0.18 0.407＞0.05 2.34±0.18*1.23±0.19*23.229＜0.01 2.76±0.19 2.78±0.21 0.387＞0.05 2.42±0.15*1.23±0.14*31.766＜0.01 20.89±4.76 21.04±5.11 0.118＞0.05 13.28±4.69*8.12±4.32*4.428＜0.01

表3 治療前后兩組患者 T淋巴細(xì)胞亞群比例的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者 T淋巴細(xì)胞亞群比例的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后CD56+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后

機(jī)體自身的抗腫瘤免疫功能能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的免疫監(jiān)視、殺滅等，其在抵抗腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，但中晚期口腔癌患者的免疫功能異常，甚至伴有針對(duì)腫瘤的免疫耐受，則會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生進(jìn)展，加之手術(shù)應(yīng)激，進(jìn)一步加重了機(jī)體免疫功能的異常，因而有針對(duì)性的免疫治療對(duì)中晚期口腔癌術(shù)后患者至關(guān)重要。有研究報(bào)道，腎對(duì)機(jī)體的生殖及免疫功能均具有穩(wěn)定和調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體的免疫之本；脾則是免疫活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，也具有顯著的增強(qiáng)免疫功能的效果[18]。本研究所采用的中藥抗癌湯具有扶正固本、健脾和胃、滋肝補(bǔ)腎等功效，且經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，其還可以有效調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能，減弱化療引起的不良反應(yīng)，有效啟動(dòng)機(jī)體的自身防御系統(tǒng)，抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞[19-20]。本研究中，治療后，對(duì)照組患者的CD4+細(xì)胞比例、CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+細(xì)胞比例高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；但治療前后的CD56+細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。而觀察組患者的CD4+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+均較治療前有所升高，且均高于對(duì)照組患者，而CD8+細(xì)胞比例較治療前有所降低，且低于對(duì)照組患者（P﹤0.05）；但治療后兩組患者的CD56+細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。同時(shí)，隨訪期間，對(duì)照組中發(fā)生PD患者8例，觀察組中發(fā)生PD患者2例；觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。以上研究結(jié)果均表明，中藥抗癌湯可以提高中晚期口腔癌患者的免疫力，發(fā)揮抗腫瘤的效果，殺滅患者術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，有效地提高中晚期口腔癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率。

綜上所述，中藥抗癌湯聯(lián)合化療可有效改善中晚期口腔癌術(shù)后患者的免疫功能，提高其臨床療效，延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但本研究樣本量少，觀察周期短，且缺乏安全性分析，因此還有待于臨床進(jìn)一步研究驗(yàn)證。