子宮切除術后高級別陰道上皮內瘤變高劑量率腔內近距離治療的臨床效果

李鳳霜，吳玉梅，王建東，孔為民，宋芳，張玉溪，岳志云，孫陽

首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科，北京1000060

陰道上皮內瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）是一種罕見的陰道上皮癌前病變，大多發生于宮頸腫瘤子宮切除術后[1-2]。目前，臨床對VAIN的自然病程和生物學特性尚不清楚，因此尚無公認的標準治療方案。VAIN的治療方式有多種，其中包括部分或全陰道切除、激光消融、局部敷用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）藥膏及高劑量率腔內近距離治療（high dose rate intracavitary brachytherapy，HDR-ICR）等[3]。本研究對2004年1月至2016年1月首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科收治的13例高級別（high grade，HG）VAIN患者的病歷資料進行回顧性分析，旨在評價HDRICR對HG-VAIN患者的治療效果和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2004年1月至2016年1月首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科收治的13例HG-VAIN患者的病歷資料。納入標準：①既往有子宮切除手術史；②隨訪期間發生HG-VAIN或陰道原位癌（carcinoma in situ，CIS）；③拒絕接受手術或激光治療。排除標準：①年齡﹤45歲；②性生活活躍者。患者的年齡為45～71歲，平均年齡（51.5±6.4）歲；VAINⅡ1例，VAINⅢ12例。13例HG-VAIN患者中，9例患者因重度宮頸上皮內瘤變（cervical intraepthelial neoplasia，CIN）或宮頸癌行子宮切除，其中CINⅢ6例，宮頸癌3例；其余4例患者因良性疾病行子宮切除，其中1例子宮腺肌癥，3例子宮肌瘤。CINⅢ或宮頸癌患者從接受子宮切除手術至診斷為HG-VAIN的平均間隔時間為（15.3±5.2）個月，而良性疾病患者從接受子宮切除手術至診斷為HG-VAIN的平均間隔時間為（72.5±7.1）個月。1例宮頸癌術后患者曾補充放射治療，照射劑量為盆腔外照射45 Gy，共25次，HDR-ICR的處方參考點為陰道殘端黏膜下0.5 cm，照射劑量為20 Gy，共4次。該患者從術后放療至此次HDR-ICR治療的間隔時間為36.5個月。

1.2 治療方法

所有HG-VAIN患者均僅接受HDR-ICR。具體方法：采用192Ir高劑量率后裝治療機進行腔內近距離治療，根據殘端和陰道情況選擇合適的施源器，如殘端是否存在病變、陰道病變的位置、病變的數量和范圍等。對于殘端病變者，加用陰道卵圓體施源器；對于陰道病變者，僅給予陰道圓柱體施源器，處方參考點一般為陰道黏膜下0.5 cm，照射劑量為每次5 Gy，每周2次，總照射劑量為20～35 Gy，共進行2.0～3.5周的治療，其中多數患者接受的總照射劑量為30 Gy，共治療3周。

1.3 觀察指標

放療相關并發癥的評估按照1987年美國腫瘤放射治療協作組和歐洲癌癥研究中心（RTOG/EORTC）放射反應的評級標準[4]，自放療開始之日起3個月之內發生的放射反應為近期反應，3個月后發生的放射反應為晚期反應。

1.4 隨訪方法

對所有患者均進行隨訪，具體方法為治療后1年內每3個月隨訪1次，1～2年每6個月隨訪1次，2年以后每年隨訪1次。隨訪內容包括婦科檢查、陰道液基細胞學檢查和（或）人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢查。如連續2次隨訪的陰道液基細胞學檢查結果均為陰性，定義為VAIN局部控制；此后隨訪陰道液基細胞學檢查結果異常，并經陰道鏡下活組織病理檢查證實有VAIN者，定義為VAIN復發。隨訪日期截至2017年1月。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以頻數、最大值、最小值及中位數進行描述。

2 結果

2.1 復發與生存情況

截至隨訪結束，HG-VAIN患者的隨訪時間為12～117個月，中位隨訪時間為55個月。HG-VAIN患者的治療成功率為92.3%（12/13），其中有1例患者在治療后22個月復發，該患者為宮頸鱗癌Ⅰa1期，于外院行全子宮聯合雙側附件切除術后10個月，轉入首都醫科大學附屬北京婦產醫院發現陰道殘端VAINⅢ伴HPV感染，經陰道腔內放療（陰道圓柱體+陰道卵圓體施源器，處方參考點為陰道黏膜下0.5 cm，陰道圓柱體25 Gy，陰道卵圓體10 Gy，總劑量為35 Gy）病變得到控制，但放療后22個月陰道殘端左角復發（VAINⅢ伴HPV感染），行病變局部切除術，現無病生存12個月；無患者發展為浸潤性陰道癌。在隨訪期間，有2例患者重復出現細胞學異常，活組織檢查證實為良性炎癥反應。

2.2 近期及遠期不良反應發生情況

所有患者均耐受良好，無中斷治療者。13例HG-VAIN患者中，10例患者未見明顯急性放射反應，僅3例患者發生近期直腸和膀胱不良反應，其中2例患者發生1級泌尿系統不良反應，1例患者發生1～2級直腸反應，表現為輕度腹瀉；3例患者發生的近期不良反應均較輕，所有不良反應均在第3個月隨訪時基本消失。有6例患者發生晚期不良反應，其中3例患者在治療8～11個月后發生2級直腸出血和腹瀉，癥狀不重，對癥治療3個月后癥狀消失；2例患者發生3級泌尿系統不良反應，對癥支持治療后緩解；1例患者發生3～4級陰道狹窄和潰瘍，該患者3年前在治療宮頸癌的過程中曾有放射治療史。其余7例患者未發生晚期不良反應。

3 討論

VAIN是一種罕見的下生殖道癌前病變，其發生率占女性下生殖道上皮內瘤變的0.4%～1.0%[5-7]，約比CIN的發生率低100倍[8]。20世紀80年代，隨著HPV與宮頸癌相關性的確立，人們發現多數VAIN與HPV、CIN及宮頸癌有關，其中HPV感染是VAIN最重要的致病因素，相關研究表明，75%～100%的VAIN患者被檢出有HPV感染[7,9-10]。Frega等[7]進行的一項前瞻性研究發現，VAIN患者均與HPV感染有關，其HPV陽性率為100%，其中HPV16陽性率為80%，HPV18陽性率為20%。

VAIN的主要風險是可能進展為浸潤性陰道癌。Sopracordevole等[11]回顧性分析205例活檢診斷為HG-VAIN患者的病歷資料，結果顯示中位隨訪57個月后，有12例患者進展為陰道鱗狀細胞癌，從治療結束到進展為陰道鱗狀細胞癌的中位間隔時間為54.6個月。VAINⅢ患者的進展率明顯高于VAINⅡ患者，已接受過子宮切除的HGVAIN患者進展為浸潤性癌的發生率比未接受過子宮切除的患者更高（16.7%vs1.4%），而且因宮頸HPV相關疾病已接受子宮切除治療的VAINⅢ婦女進展為腫瘤的風險更高。Kim等[3]進行了一項關于576例VAIN患者的研究，該研究評估了HGVAIN患者復發和進展的風險，包括VAINⅡ、VAINⅢ和陰道CIS。在單因素分析中，子宮切除狀態、高危HPV陽性和治療方式與HG-VAIN患者的復發、病變持續存在和進展有關。隨訪過程中，有4例患者（4/124，3.2%）進展為浸潤性陰道癌，而且該4例均為VAINⅢ和陰道CIS患者，從治療到診斷為浸潤性陰道癌的中位間隔時間為21.4個月。因此，對VAINⅢ和陰道CIS的治療應采取積極的態度。

HDR-ICR治療VAIN已有很長歷史，治療效果好，其成功率為85.7%～100%[12-15]。HDR-ICR主要用于VAINⅢ患者的治療[16]，偶爾也可用于VAINⅡ患者的治療。本研究中包括1例VAINⅡ患者，該患者有CIN病史，嚴密隨訪期間，細胞學結果持續陽性，最終決定行HDR-ICR治療，采用陰道圓柱體施源器于陰道黏膜下0.5 cm處進行照射，照射劑量為20 Gy，共4次，隨訪期內未見復發。Song等[13]研究對34例子宮切除術后VAIN或陰道CIS患者使用HDR-ICR作為唯一治療手段，采用圓柱體施源器，處方劑量點在陰道黏膜表面下，中位深度0.2 cm（0～0.5 cm），治療總劑量主要為40 Gy，共8次，4周內完成，中位隨訪時間為48個月（4～122個月），截至隨訪結束，共有2例患者復發，2例患者的病變持續存在，治療成功率為88.2%（30/34）。Teruya等[14]對13例子宮切除術后陰道CIS患者行HDR-ICR治療，中位隨訪127個月，均獲得無病生存，治療成功率為100%。本研究中，13例患者共接受了12～117個月的隨訪，中位隨訪時間為55個月，其中有1例患者在治療后22個月復發，治療成功率為92.3%。

盡管放射治療的治愈率高，但不能忽視放療引起的不良反應和嚴重并發癥。Song等[13]的研究發現，膀胱和直腸的急性不良反應很小，34例子宮切除術后VAIN或陰道CIS患者單用HDR-ICR治療，7例患者出現1～2級泌尿系統和直腸不良反應，有15例患者出現晚期不良反應，其中12例患者發生陰道黏膜反應，2例患者發生3級陰道狹窄和持續的性交困難，2例患者發生直腸并發癥，在治療6～9個月后出現2級直腸出血，癥狀輕微，無需進一步治療，3個月內癥狀消失，1例患者發生3級膀胱炎，3次住院治療。Teruya等[14]回顧性分析13例子宮切除術后陰道CIS患者單用HDR-ICR治療的不良反應，所有患者均有輕到中度的陰道黏膜改變，其中3例患者的劑量參考點均在陰道黏膜下1.0 cm，處方總劑量30 Gy的患者出現直腸出血和（或）肉眼血尿，所有患者均未出現明顯的性功能障礙。在本研究中，患者出現的近期不良反應較輕，有3例患者出現1～2級直腸和膀胱反應。有6例患者出現遠期不良反應，大多為2～3級直腸和泌尿系統不良反應，癥狀不重，對癥支持治療后緩解。有1例3～4級陰道狹窄和潰瘍，可能與該患者曾行術后放射治療有關。

處方劑量深度和布源長度對平衡腫瘤控制和并發癥是一個重要的問題。MacLeod等[12]回顧性分析了14例VAINⅢ患者行HDR-ICR治療的結果，患者接受圓柱體施源器全陰道治療，處方劑量點在陰道和穹窿表面下0.5～1.0 cm深度，總劑量為34.0～45.0 Gy，每次 4.5～8.5 Gy，患者耐受良好，未發生嚴重的近期和遠期不良反應。Teruya等[14]建議，處方劑量點在陰道表面下0.5 cm深度，總劑量為30 Gy，共6次，能足夠控制病變且不發生嚴重并發癥。Song等[13]研究表明，采用圓柱體施源器治療病變位于陰道下段的VAIN患者，應包括尿道和全部陰道，其他病變未達陰道下段的VAIN患者則無需全陰道治療。如果正常組織的耐受量可接受處方量40 Gy，共8次，建議處方劑量點應在陰道表面下至少0.2 cm深度。本研究的處方參考點規定在陰道黏膜下0.5 cm，布源長度為包括病變下緣2 cm，其中有3例患者病變位于陰道殘端，加用了卵圓體施源器（陰道殘端黏膜下0.5 cm，劑量10 Gy，共2次），總劑量20～35 Gy，2.0～3.5周，每次5 Gy，也取得了很好的治療效果，不良反應也在可接受的范圍。由于子宮切除術后，殘端病變很難評估，考慮到單用圓柱體施源器治療時可能造成殘端劑量不足，因此加用卵圓體施源器提高殘端劑量。

綜上所述，VAIN的治療應個體化，臨床上應根據患者的年齡、性功能的保留、病變級別、病灶數量和范圍等選擇適宜的治療方法。隨著三維近距離治療技術的發展，在HG-VAIN的治療中，陰道黏膜劑量更加適形，周圍正常組織的劑量更低。因此，基于三維計劃的近距離治療可能獲得更好的效果，更小的近期和遠期不良反應。