三氧化二砷聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的療效及對生活質量的影響

蘇伊拉，呂愛娥，駢曉琴，高大#

1內蒙古醫科大學附屬醫院血液科，呼和浩特010050

2呼和浩特市新城區醫院內科，呼和浩特0100000

作為急性髓細胞白血病的一種特殊亞型，急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）具有獨特的細胞遺傳學改變，可見第15號染色體上的早幼粒細胞白血病基因與第17號染色體上的維甲酸受體α（promyelocytic leukemia retinoic acid receptor α，PML-RARα）融合基因[1]。因嚴重出血易導致早期死亡，APL曾被認為是最兇險的白血病亞型，但在應用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）、三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）后這一現象得到明顯改善，完全緩解（complete response，CR）率可達90%以上[2-4]。隨著診療技術的發展和人們生活水平的提高，對于惡性腫瘤包括APL的治療目標不僅是要求提高療效和延長生存時間，也應將患者的生活質量列為評價指標。然而，國內對于ATO聯合ATRA療法對APL患者生活質量的影響尚無報道，不足以全面反映藥物的治療作用。本研究探討了ATO聯合ATRA治療初治成人APL患者的療效及對生活質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2014年1月至2016年12月內蒙古醫科大學附屬醫院收治的92例初發APL患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①初診中低危患者；②性別不限，年齡﹥18歲；③骨髓細胞形態學均符合法國、美國和英國協作組（France，America，Britain，FAB）分型M3診斷標準[5]；④PML-RARα融合基因陽性。排除標準：①高危、復發患者；②心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙；③妊娠、哺乳期女性；④合并其他惡性腫瘤等。根據治療方法不同將患者分為對照組和觀察組，每組46例，對照組接受ATRA治療，觀察組接受ATO聯合ATRA治療。兩組患者的臨床資料比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組予ATRA片治療，25 mg（/m2·d），分3次口服。觀察組在此基礎上同時靜脈滴注ATO 0.16 mg（/kg·d），每日1次。兩組患者誘導治療達CR后，予柔紅霉素為主的鞏固化療2個療程，每個療程間隔3周。再予ATRA、ATO及柔紅霉素為主的化療交替進行維持治療。整個治療過程中根據病情予抗凝、保肝、抗感染等支持治療；血小板過低時輸注血小板，凝血指標異常時輸注新鮮冷凍血漿。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者誘導治療階段：①達到CR所需時間；②逆轉錄PCR檢測PML-RARα融合基因轉陰率；③新鮮冷凍血漿、血小板輸注總量；④不良反應；⑤采用歐洲癌癥研究治療組織的生活質量核心問卷（European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-C30，EORTC QLQ-C30）評價患者生活質量。該量表共30個條目，分為15個領域，有5個功能領域（軀體、角色、認知、情感和社會功能）、3個癥狀領域（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）、1個總體健康狀況和6個單項。將各個領域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數即可得到該領域的得分。對于功能領域和總體健康狀況領域，得分越高說明功能狀況和生活質量越好；對于癥狀領域及單項，得分越高表明癥狀或問題越多（生活質量越差）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效及輸血情況比較

治療過程中，兩組患者均無死亡。經統計，觀察組患者誘導治療期間達到CR所需時間、新鮮冷凍血漿及血小板輸注量均低于對照組，而PML-RARα融合基因轉陰率高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者臨床療效及輸血情況的比較

2.2 生活質量比較

治療前兩組患者EORTC QLQ-C30評分比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，除經濟困難外，兩組患者EORTC QLQ-C30量表各指標均有不同程度改善，且組間比較，觀察組總體健康狀況優于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者EORTCQ LQ-C30評分的比較（±s）

表3 兩組患者EORTCQ LQ-C30評分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組比較，P＜0.05

項目軀體功能角色功能情感功能認知功能社會功能疲勞惡心嘔吐疼痛呼吸困難睡眠障礙食欲降低便秘腹瀉經濟困難總體健康狀況對照組（n=46）治療前80.88±10.56 56.13±7.98 58.11±5.56 79.76±12.24 46.12±5.36 34.78±6.76 26.98±3.78 11.43±2.65 15.17±3.45 28.21±4.33 27.12±6.20 15.21±2.46 13.69±2.59 64.88±7.56 46.13±10.98治療后89.74±7.62a 67.12±9.09a 69.88±11.75a 91.46±12.15a 51.67±7.84a 25.27±3.56a 18.59±2.13a 7.12±0.88a 9.35±1.68a 12.44±1.30a 17.56±4.87a 8.03±1.78a 4.23±0.77a 62.74±9.62 67.12±11.09a觀察組（n=46）治療前79.74±8.54 55.20±6.33 59.03±7.67 80.60±9.89 45.40±6.98 33.69±5.84 27.12±2.04 11.28±1.69 15.79±2.50 28.50±4.72 26.27±4.89 14.74±1.54 14.20±1.33 66.03±8.67 47.60±8.89治療后90.78±11.07a 68.34±12.26a 70.27±8.12a 94.06±13.34a 53.07±5.68a 21.89±3.07a b 17.28±2.09a 6.36±1.11a 9.46±1.44a 12.12±1.70a 16.41±3.25a 7.78±1.07a 4.34±0.56a 63.27±7.12 72.06±5.34a b

2.3 不良反應比較

治療過程中，對照組出現凝血功能障礙、出血7例，感染5例，胃腸道反應3例，肝功能異常2例，維甲酸綜合征1例，不良反應發生率為39.1%（18/46）；觀察組出現凝血功能障礙、出血4例，感染5例，胃腸道反應4例，肝功能異常7例，不良反應發生率為43.5%（20/46）；兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。

3 討論

APL是一種起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病，以出血、凝血功能障礙、感染等為主要臨床表現，如不及時治療，進展迅速。ATRA可直接與PML-RARα結合，抑制其轉錄活性，促進腫瘤細胞正常分化；ATO通過下調APL細胞中bcl-2基因表達，誘導腫瘤細胞凋亡，二者具有良好的協同作用[6]。近年來，隨著ATRA和ATO的聯合應用，APL患者預后明顯改善[3-4]。目前對于APL治療方案的評價除了常規生物學指標外，還應關注對生活質量的影響[7]。本研究采用通用的癌癥患者生活質量測定量表EORTC QLQ-C30進行評價。

通過回顧性分析內蒙古醫科大學附屬醫院收治的92例初發APL成人患者的臨床資料發現，以ATRA、ATO聯合誘導治療的觀察組患者達到CR所需時間、新鮮冷凍血漿輸注量及血小板輸注量均低于單以ATRA誘導治療的對照組，提示觀察組誘導治療方案可以更快達到CR，且所需支持治療減少，與裴仁治等[8]、Burnett等[9]報道一致。同時，觀察組患者PML-RARα轉陰率較高，表明二藥聯用對PML-RARα快速降解具有良好的協同促進作用[7]，與多數文獻報道一致[2-4,8]。EORTC QLQ-C30量表分析顯示，除經濟困難外，兩組患者EORTC QLQ-C30量表各指標均有不同程度改善，顯示誘導治療對患者生活質量的改善有益。組間比較，觀察組總體健康狀況優于對照組，提示觀察組患者可以從ATRA、ATO聯用的方案中獲益更多。一項多中心、隨機對照研究納入了高危患者，對比了ATRA、ATO聯用方案和ATRA聯合伊達比星的標準化療方案，并以EORTC QLQ-C30為第一臨床終點，結果提示二者誘導治療對患者生活質量無影響，但前者治愈率更高，復發率更低[9]。Efficace等[10]的隨機對照研究比較初診中低危APL患者接受標準的ATRA+化療方案與ATRA+ATO方案，顯示誘導治療結束時后者EORTC QLQ-C30量表評分更優，與本文結果一致，并推薦ATRA+ATO可作為初診中低危APL患者的一線治療方案。這可能與兩項研究納入患者不同有關。

綜上所述，ATO聯合ATRA治療初治APL低中危成人患者安全有效，且可明顯改善患者生活質量。然而，本研究為回顧性分析，且研究對象局限為低中危患者，這一結果仍有待前瞻性的多中心隨機對照研究的進一步驗證。