腹腔灌注順鉑聯合深部熱療治療卵巢癌的療效及對腹腔積液控制情況的影響

張金秋，張毅鵬，黃立，王艷華

1秦皇島市婦幼保健院婦一科，河北 秦皇島066000

2秦皇島市中醫醫院腫瘤科，河北 秦皇島0660000

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，預后較差，發病率呈逐漸上升的趨勢。癌性腹腔積液是惡性腫瘤患者最為常見的并發癥之一，可導致患者出現下肢水腫、呼吸困難、食欲減退、乏力、活動受限等癥狀，還可促進惡性腫瘤的進展，對患者的生活質量造成嚴重影響[1-2]。卵巢癌早期無特征性臨床表現，多數患者確診時已到晚期，存在臟器或淋巴結轉移，已錯失根治性手術良機。因此，尋找一種安全有效的卵巢癌治療方法已成為臨床關注的重點[3]。腫瘤熱療是繼手術、放療、化療和生物治療后的又一種腫瘤治療方法，可有效抑制腫瘤細胞的生長、增殖。化療聯合局部熱療是臨床上公認的治療腫瘤最有效的輔助治療方法之一，而鉑類化療是臨床中標準的一線治療方案[4]。兩者聯合可起到協同的腫瘤殺傷及增敏作用，可使腫瘤縮小甚至消失，且不良反應少。本研究探討了腹腔灌注順鉑聯合深部熱療治療晚期卵巢癌的近期療效及對腹腔積液控制情況的影響，旨在為晚期卵巢癌的治療提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2016年3月秦皇島市婦幼保健院收治的60例卵巢癌患者的臨床資料。納入標準：①經彩超、CT等影像學檢查及病理、細胞學檢查證實為卵巢癌；②合并腹腔積液；③KPS評分≥60分；④生存時間＞3個月。排除標準：①有化療禁忌證者；②因其他原因無法完成放療計劃者；③伴有嚴重的肝腎功能異常者；④伴有血液性疾病或急性感染者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組（n=30）和對照組（n=30），觀察組患者接受腹腔灌注順鉑聯合深部熱療，對照組患者接受單純的腹腔灌注順鉑治療。觀察組患者30例，年齡49～78歲，平均（62.62±2.56）歲；病理類型：漿液性囊腺癌12例，黏液性囊腺癌8例，透明細胞癌6例，未分化癌4例；TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期13例。對照組患者30例，年齡50～76歲，平均（61.73±2.54）歲；病理類型：漿液性囊腺癌11例，黏液性囊腺癌9例，透明細胞癌7例，未分化癌3例；TNM分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期12例。兩組患者的年齡、病理類型和TNM分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受腹腔灌注順鉑聯合深部熱療。腹腔灌注化療：行腹腔穿刺引流腹腔積液，連接輸液管，先將500 ml的生理鹽水和10 mg地塞米松灌注入腹腔，當液體到達腹腔后將25 mg/m2的順鉑溶解在43℃的500 ml生理鹽水中快速灌入，灌注前30 min給予5 mg托烷司瓊靜脈滴注，避免患者嘔吐。灌注后囑患者多變換體位，有利于腹腔中的藥液均勻分布。每周灌注1次，連續灌注3次為1個療程，間隔1周進行下一個療程，2個療程后評價療效。深部熱療：腹腔灌注順鉑結束后30 min采用PAH-A型內生場熱療機（南京三德醫療器械有限公司）以臍為中心進行深部熱療，采用四級板差頻電容場方法進行加熱，透熱時間為1 h，將直腸溫度控制在42℃左右，盆腔腫瘤內部溫度可達到42～45℃。每周2次，間隔3天進行下一次深部熱療，連續治療8周后評估療效。不進行腹腔灌注順鉑治療時則單獨行深部熱療。對照組患者接受單純的腹腔灌注順鉑治療，方法同觀察組。

1.3 評估標準

1.3.1 近期療效 依據實體瘤療效評價標準（RECIST）[5]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），出院后1個月內相關檢查示已知病灶完全消失且未出現新的腫瘤病灶；部分緩解（partial response，PR），病灶最長徑總和較前縮小至少30%且未出現新的腫瘤病灶；疾病穩定（stable disease，SD），病灶最長徑總和較前縮小不超過30%或增大不超過20%且未出現新的腫瘤病灶；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最長徑總和較前增大超過20%或出現新的腫瘤病灶。總有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 腹腔積液控制情況 根據世界衛生組織（WHO）制定的腹腔積液療效評定標準[5]：顯效，治療后腹腔積液全部吸收且至少持續1個月；有效，治療后腹腔積液減少≥50%且至少持續1個月；無效，治療后腹腔積液減少﹤50%或較前增多。腹腔積液控制率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.3 CA125有效率 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是卵巢癌患者的血清標志物，常用來反映療效和復發情況。根據既往研究報道，CA125水平降低≥50%的患者較CA125水平降低不足50%的患者預后好[6]，故本研究定義：有效，CA125水平達到正?；蛳陆邓健?0%且至少持續1個月；無效，CA125水平降低﹤50%或較前增多。CA125有效率=有效例數/總例數×100%。

1.3.4 不良反應 依據美國國家癌癥研究所通用不良反應分級標準（NCI-CTCAE）3.0版[7]進行不良反應的評價。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

兩組患者均順利完成治療，治療后觀察組患者的ORR為86.67%（26/30），高于對照組的63.33%（19/30），差異有統計學意義（χ2=4.356，P=0.037）；治療后觀察組患者的DCR為96.67%（29/30），高于對照組的80.00%（24/30），差異有統計學意義（χ2=4.043，P=0.044）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 腹腔積液控制情況的比較

治療后觀察組患者的腹腔積液控制率為96.67%（29/30），高于對照組的 80.00%（24/30），差異有統計學意義（χ2=4.043，P=0.044）。（表2）

表2 兩組患者腹腔積液的控制情況[ n（%）]

2.3 CA125療效的比較

治療后觀察組患者的CA125有效率為83.33%（25/30），高于對照組的60.00%（18/30），差異有統計學意義（χ2=4.022，P=0.045）。

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者在治療過程中最主要的不良反應包括胃腸道反應、血液學不良反應、口腔黏膜炎等。觀察組中，18例患者發生1～2級不良反應，3例患者發生3級不良反應，3例患者出現輕度局部燙傷。對照組中，16例患者發生1～2級不良反應，2例患者發生3級不良反應，2例患者出現輕度局部燙傷。兩組患者的不良反應均可耐受，燙傷均給予燒傷膏外敷后痊愈，未出現與化療有關的死亡病例。兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（χ2=1.364，P=0.243）。

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統常見的腫瘤之一，其發病率僅次于子宮頸癌和子宮內膜癌，其發病機制尚未完全闡明，可能與年齡、血型、遺傳、環境等因素有關，其病死率在女性生殖系統惡性腫瘤中居第1位[8]，這可能與卵巢癌早期較為隱匿，無特征性的臨床表現，缺乏簡單有效的篩查手段，大部分患者在確診時已處于卵巢癌晚期，而此時易發生遠處淋巴結及臟器轉移、盆腔播散、種植及癌性腹腔積液的形成有關[9-10]。這部分患者已經無法進行有效的手術治療，就算進行手術治療也易出現復發及轉移[11]。因此，尋找一種安全有效的治療方法已成為臨床關注的重點。然而腫瘤是一種多階段、多環節、多因素的復雜疾病，單一的治療方法不能達到理想的治療效果，故臨床上常采用多種方法聯合治療。

腹腔灌注順鉑是臨床上較為常見且有效的卵巢癌治療方法，鉑類化療是臨床上標準的一線治療方案，順鉑是目前臨床上較為理想的腹腔化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、抗腫瘤活性高、對腹腔的刺激小等優點[12-13]。通過腹腔灌注的方法，將順鉑藥液灌入，利用腹腔內藥物的滲透作用，提高病變處的藥液濃度，從而發揮殺死腫瘤細胞的作用[14]。腹腔灌注順鉑所引起的不良反應主要為消化道不良反應，多半在灌注順鉑后4 h內出現惡心、嘔吐，給予對癥處理后均能緩解。深部熱療是近些年繼手術、放化療和生物治療后的又一種腫瘤治療手段，通過加熱的方式對腫瘤進行治療[15]，即通過物理能量原理產生熱效應，由于腫瘤組織血管呈現無序性，易發生熱聚集現象，故可使腫瘤組織血管溫度升高至治療溫度并保持一段時間，從而發揮抑制腫瘤細胞生長的作用，而且機體的正常組織和細胞不會受到影響，是一種有效、無創的治療方法[16]。研究報道，化療和熱療聯合可發揮協同作用，熱療可使腫瘤組織中的血管滲透性和血液供應改變，進而可增加腫瘤組織中的藥物濃度，加之在進行熱療時腫瘤的中心溫度高于周邊溫度，腫瘤中心由于氧不足而對化療不敏感，但是卻對高熱敏感[17]?；熀蜔岑熉摵峡墒鼓[瘤對化療藥物的敏感性增加，抑制腫瘤的進展，達到單純一種治療方法無法達到的治療效果，有較好的增效作用。研究報道，順鉑是最早的與熱療有協同作用的化療藥物，兩者協同可有效改善癌性腹腔積液[18]。順鉑屬于耐藥性化療藥物，而熱療可以逆轉或防止順鉑耐藥性的發生。陳銀崧和岑碧芝[19]采用深部熱療聯合腹腔灌注化療治療復發性卵巢癌腹腔積液，結果發現，惡性腹腔積液的有效率可達90%。王德猛等[20]采用腹腔低劑量化療藥熱灌注聯合深部熱療治療老年晚期卵巢癌，結果發現，腹腔積液的總有效率為95.0%，疾病控制率為95.0%。Bakrin等[21]對246例晚期卵巢癌患者采用縮瘤術聯合腹腔熱灌注化療和深部熱療進行治療，結果顯示，患者的中位生存期達48.9個月。提示腹腔熱灌注化療聯合深部熱療可有效提高晚期卵巢癌患者的近期療效，緩解腹腔積液情況，延長患者的中位生存期。本研究結果顯示，接受腹腔灌注順鉑聯合深部熱療患者的ORR、DCR、腹腔積液控制率和CA125有效率均高于接受單純腹腔灌注順鉑治療的患者，與既往國內外研究結果相似。本研究中，兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），提示腹腔灌注順鉑聯合深部熱療并未增加不良反應。綜上所述，腹腔灌注順鉑聯合深部熱療治療卵巢癌的臨床療效顯著，可有效提高患者的近期療效，改善腹腔積液情況，且無嚴重的不良反應，值得臨床推廣應用。