rs—fMRI、DTI及1H—MRS在阿爾茨海默病中的應用進展

賴超 成官迅

摘 要：隨著磁共振成像技術的飛速發展，對阿爾茨海默病的神經影像學研究也越來越深入。其主要目的是通過磁共振影像學特征來識別出早期阿爾茨海默病患者，從而達到早期診斷和治療的目的。本文就磁共振成像技術包括靜息態功能磁共振成像、彌散張量成像及磁共振波譜在阿爾茨海默病的應用進展進行綜述。

關鍵詞：阿爾茨海默病；輕度認知功能障礙；功能磁共振；彌散張量成像；磁共振波譜

中圖分類號：R749.16 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.013

文章編號：1006-1959（2018）13-0041-04

Abstract：With the rapid development of magnetic resonance imaging technology， neuro imaging research on Alzheimers disease is becoming more and more in-depth.Its main purpose is to identify early Alzheimers disease patients by magnetic resonance imaging （MRI） features，so as to achieve early diagnosis and treatment.This paper reviews the applications of magnetic resonance imaging techniques including resting functional magnetic resonance imaging，diffusion tensor imaging and magnetic resonance spectroscopy in Alzheimers disease.

Key words：Alzheimer's disease；Mild cognitive impairment；Diffusion tensor imaging

隨著全球人口老齡化程度的日益加深，老年病的研究變得越來越受到重視。在常見老年期疾病中，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）因其導致老年人認知功能和記憶功能減退，嚴重影響生活質量的特性而受到了極大的關注。2011年美國國家衰老研究所（AIA）新的診斷標準[1]指出AD的發展分為三個階段：臨床前AD、AD所致的輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）及AD所致的癡呆。現有針對AD的治療方案主要適用于早期患者，因此AD的早期診斷是至關重要的。由于磁共振成像技術具有無創性和高分辨率等優點，近年來多種磁共振神經成像方法被應用于AD的研究，嘗試探索AD的發病機制及早期診斷。其中靜息態功能MRI（rs-fMRI）可顯示AD患者的大腦功能活動和連接性變化，彌散張量成像（DTI）能顯示AD患者的白質結構損傷，而磁共振波譜可反映AD患者大腦代謝及化學物質的變化。筆者主要介紹rs-fMRI、DTI及MRS這三種技術在阿爾茨海默病早期診斷和評價療效中的應用進展。

1 rs-fMRI在AD的應用

近年來，靜息態功能磁共振成像（resting state functional magneticresonance imaging，rs-fMRI）技術正成為研究AD早期診斷的重要手段。rs-fMRI技術通過檢測低頻（<0.08 Hz）血氧水平依賴性（BOLD）波動反映大腦自發的腦功能活動及判斷神經功能網絡連接的變化，從而發現早期AD患者腦功能性連接（functional connectivity，FC）的損傷。根據檢測的內容，AD的靜息狀態功能磁共振成像研究一般可以分為兩類。

1.1分析大腦區域活動 Cha等[2]使用區域均勻性，低頻波動幅度（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF），分數ALFF（fALFF）和全局大腦連接等多方法對健康受試者、MCI患者及AD患者進行比較，得出一致的結論：與健康受試者相比，AD患者左側海馬旁回的功能特征降低。Li等[3]通過對75項fMRI研究數據進行meta分析，發現相對于健康對照組，MCI患者低度活化的區域為默認模式網絡 （default mode network，DMN）、前額葉和視覺網絡，而與AD相關的低度活化區域則主要位于視覺網絡，默認模式網絡和腹側注意網絡。相比健康對照組，MCI相關和AD相關的過度活化區域都位于前額葉，腹側注意力網絡，默認模式網絡和軀體運動網絡（somatomotor network，SMN）。因此，通過rs-fMRI檢測健康人群及AD患者的大腦區域活動，可發現AD患者大腦功能異常的區域，為AD的早期診斷提供證據。

1.2分析大腦功能性連接 通過對一系列基于感興趣區域或整個大腦的分析，fMRI可檢測到AD患者大腦功能性連接和大型腦網絡的持續減少，稱為AD的“失連接”改變。Griffanti L等[4]將在1.5T磁共振獲得的來自20名老年健康受試者和21名AD患者的輕度階段的數據進行比較，發現AD患者默認模式網絡（DMN）內的后扣帶皮質中時常觀察到FC的減少。Zhong等[5]應用獨立成分分析技術（ICA）識別DMN成分，并采用多變量Granger因果分析（mGCA）發現了AD患者和正常對照（NC）中默認模式網絡（DMN）的有效連接的差異：①在強度和數量方面，AD中的連接比NC中的連接減少。后扣帶皮層（PCC）在NC中顯示出顯著的活動，因為它與DMN內的大多數其他區域相連。此外，PCC是只接收其他區域相互作用的核心；②與AD患者相比，NC中右側下顳皮層（rITC）與DMN內其他區域的相互作用較強；③NC中內側前額葉皮層（MPFC）和雙側下葉皮質（IPC）之間的相互作用弱于AD患者。Wang等[6]用體素鏡像同倫連接（VMHC）的方法各測量16位AD患者、MCI患者和認知功能正常個體（CN）靜息狀態大腦半球的功能性連接模式。在前腦區域的AD和MCI受試者中觀察到VMHC的降低，其中前額葉皮層和皮質下區域的VMHC均表現為AD

2 DTI在AD的應用

彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）是在彌散加權成像基礎上發展而來的一種非侵入性成像技術。利用DTI可有效觀察和追蹤腦白質纖維束，在AD和MCI中主要應用于檢測關鍵區域和全腦的白質損傷。

2.1 DTI評估 AD的基本原理水分子的擴散是一種隨機的熱運動。在均勻的介質中，水分子的彌散運動是不受限制的，其向各個方向運動的概率相等，稱為彌散張量的各向同性。平均彌散率（ mean diffusivity，MD） 表示彌散張量在各個方向的擴散程度的平均值。在人體組織中，由于生物膜和組織中大分子的影響，水分子向各個方向的彌散運動是受到限制的。水分子在各個方向的彌散運動范圍不同，稱為彌散張量的各向異性，可用分數各向異性（ fractional anisotropy，FA）和相對各向異性（relative anisotropy，RA）表示。在大腦白質中，垂直于白質纖維束方向上的水分子運動程度要低于平行于纖維束的方向，此時可用FA 反映纖維束內軸突結構的方向程度，進而反映白質纖維束結構的完整性。FA 值的范圍在0～1之間，1表示最大各向異性， FA值越大，神經傳導功能越強。正常生理條件下白質組織排列緊密，水分子沿白質纖維束走行方向擴散最快。各向異性的減小與細胞微觀結構的異常有關。當組織損傷時，由于組織內水分子的彌散性改變，導致MD值升高，FA值降低。因此，可通過測量FA值來定量區分組織是否損傷及程度。在FA圖中，腦白質各向異性最高，表現為高信號；腦脊液各向異性最低，表現為低信號。

2.2 DTI在AD應用的進展 Wang等[6]使用DTI分析AD患者、MCI患者及認知正常者（CN），發現最顯著的差異在于胼胝體的FA，呈現AD

3 1H-MRS在AD的應用

氫質子磁共振波譜分析（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是非侵入、 無創性的影像學技術。應用1H-MRS可對活體組織的能量代謝、化學物濃度變化進行檢測，能在解剖形態出現異常前對疾病進行分析，目前已被廣泛用于多種神經變性疾病的活體腦組織代謝物濃度的定性及半定量測定。

3.1 1H-MRS評估AD的基本原理 1H-MRS對AD的研究主要通過測量腦組織感興趣區各代謝物的峰高和計算它們之間的比例來進行的。其中，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）主要存在于神經元內，神經膠質當中幾乎不存在，被作為神經元的標志物廣泛應用。因此，NAA的水平可反映神經元活性的變化和數量的多少，NAA峰的減低提示神經元活性降低或神經元脫失。膽堿（Cho）主要包括磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿及磷脂酰膽堿等，是細胞膜及神經細胞髓鞘的組成成分，也是神經遞質乙酰膽堿的前體。因此，所有導致細胞膜的崩解及鞘磷脂分解的病理生理過程均會引起Cho含量的升高。肌酸復合物（Cr）的值升高則提示能量釋放障礙，很多1H-MRS研究把Cr作為內參照，因為其濃度在各種病理、生理狀態下相對恒定。肌醇（mI）只存在于活體膠質細胞內，可作為腦組織中神經膠質的標志物，其水平的增高提示膠質增生。谷氨酸和谷氨酰氨復合物（Glx）參與正常人體內存在于神經元-神經膠質細胞之間的谷氨酸——谷氨酰氨循環。因此，谷氨酸的代謝異常則可能提示神經元和神經膠質細胞功能完整性的破壞。

3.2 1H-MRS在AD的應用進展 由于AD患者大腦代謝異常發生在形態學改變之前，所以應用1H-MRS 可實現早期診斷AD的目的。Kantarci K等[18]發現，與認知正常的老年人相比，MCI和AD患者的神經元中的NNA/Cr降低，提出1H-MRS代謝物比例可能是AD進展的有用標志物。Guo等[19]對15例輕度AD患者，13例aMCI患者，16例年齡匹配正常對照（NC）進行質子磁共振譜（1H-MRS）檢查，檢測雙側前扣帶回（ACG）和后扣帶回（PCG）中雙側的NAA/mI，NAA/Cr，Cho/Cr和mI/Cr比。通過配對t檢驗分析了1H -MRS數據，得出ACG和PCG中mI/ Cr的左右不對稱可能是輕度AD重要生物指標的結論。另外，1H-MRS還可作為評估AD的治療效果和相關藥物作用的手段。Henigsberg N[20]等應用1H-MRS在多奈哌齊治療26周期間測量了12例輕度至中度AD患者的大腦，評估在多奈哌齊治療26周之前和之后患者背外側前額葉皮層中的1H-MRS參數，發現NAA/Cr比顯著增加，而mI/Cr比的顯著降低。這項研究的結果表明，可能適度的多奈哌齊可預防AD患者背外側前額葉皮層神經元功能退化，并指出使用1H-MRS評估藥物作用的價值。

4展望

磁共振成像新技術在AD的早期診斷和評估治療效果方面已取得了一定的研究進展，但仍目前存在較多的局限性與爭議性。多種磁共振影像技術乃至多種醫學影像學技術的綜合運用能大大提高 AD 早期診斷的特異度和靈敏度，是對AD早期診斷和評估治療效果的重要發展方向。

參考文獻：

[1]Sohrabi HR，Weinborn M，Badcock J，et al.New lexicon and criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease[J].Lancet Neurol，2011，10（4）：299-300.

[2]Cha J，Hwang JM，Jo HJ，et al.Assessment of FunctionalCharacteristics of Amnestic Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Using Various Methods of Resting-State FMRI Analysis[J].Biomed Research International，2014，2014（7459）：1-12.

[3]Li HJ，Hou XH，Liu HH，et al.Toward systems neuroscience in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease：a meta-analysis of 75 fMRI studies[J].Human Brain Mapping，2015，36 （3）：1217.

[4]Griffanti L，Dipasquale O，Laganà MM，et al.Effective artifact removal in resting state fMRI data improves detection of DMN functional connectivity alteration in Alzheimer's disease[J].Frontiers in Human Neuroscience，2015，9（449）：449.

[5]Zhong Y，Huang L，Cai S，et al.Altered effective connectivity patterns of the default mode network in Alzheimer's disease：an fMRI study[J].Neuroscience Letters，2014（578）：171-175.

[6]Wang Z，Wang J，Zhang H，et al.Interhemispheric Functional and Structural Disconnection in Alzheimer's Disease：A Combined Resting-State fMRI and DTI Study[J].Plos One，2015，10（5）：e0126310.

[7]Balachandar R，John JP，Saini J，et al.A study of structural and functional connectivity in early Alzheimer's disease using rest fMRI and diffusion tensor imaging[J].International Journal of Geriatric Psychiatry，2015，30（5）：497-504.

[8]Khazaee A，Ebrahimzadeh A，Babajani-Feremi A.Identifying patients with Alzheimer's disease using resting-state fMRI and graph theory[J].Clinical Neurophysiology，2015，126（11）：2132-2141.

[9]席芊，趙小虎，王培軍，等.輕度阿爾茨海默病患者靜息態腦默認活動網絡的fMRI研究[J].中華神經醫學雜志，2012，11（6）：609-612.

[10]姚洪祥，安寧豫，張熙，等.遺忘型輕度認知障礙杏仁核功能連接靜息態縱向變化功能磁共振研究[J]. 放射學實踐，2014，29（06）：613-617.

[11]Lacalle-Aurioles M，Navas-Sánchez FJ，Alemán-Gómez Y，et al.The Disconnection Hypothesis in Alzheimer's Disease Studied Through Multimodal Magnetic Resonance Imaging： Structural，Perfusion，and Diffusion Tensor Imaging[J].Journal of Alzheimer's Disease Jad ，2016，50（4）：S20-S21.

[12]Bozoki AC，Korolev IO，Davis NC，et al.Disruption of limbic white matter pathways inmild cognitive impairment and Alzheimer'sdisease：a DTI FDG-PET study[J].Human Brain Mapping，2012，33（8）：1792.

[13]Jahng GH，Xu S，Weiner MW，et al.DTI studies in patients with Alzheimer's disease，mild cognitive impairment，or normal cognition with evaluation of the intrinsic background gradients[J].Neuroradiology，2011，53（10）：749.

[14]Soldner J，Meindl T，Koch W，et al.Structural and functional neuronal connectivity in Alzheimer's disease：a combined DTI and fMRI study[J].Der Nervenarzt，2012，83（7）：878-887.

[15]孟京志，皇麗麗，郭李煒，等.阿爾茨海默病患者聯絡纖維的DTI診斷價值[J].臨床放射學雜志，2012，31（2）：158-162.

[16]王琿，唐榮華，朱文珍，等.阿爾茨海默病額葉白質損害的DTI與臨床執行功能的關系[J].中國神經精神疾病雜志，2009，35（10）：586-589.

[17]郭龍軍，李坤成，陳忠偉.磁共振檢查技術DTI在阿爾茨海默病與輕度認知障礙中的應用[J].中國CT和MRI雜志，2015，13（11）：1-3.

[18]Kantarci K，Weigand SD，Petersen RC，et al.Longitudinal 1H MRS changes in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].Neurobiology of Aging，2007，28（9）：1330-1339.

[19]Guo Z，Liu X，Hou H，et al.1H -MRS asymmetry changes in the anterior and posterior cingulate gyrus in patients with mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease[J].Comprehensive Psychiatry，2016（69）：179.

[20]Henigsberg N，Kalember P，Hraba P， et al.1H-MRS changes in dorsolateral prefrontal cortex after donepezil treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease[J].Collegium Antropologicum，2011，35 （Suppl） 1：159-162.

收稿日期：2017-12-8；修回日期：2018-5-4

編輯/李樺