瑞舒伐他汀研究進展

胡建強 ，臧恒昌*

（1. 山東大學藥學院，山東 濟南 250012；2. 山東朗諾制藥有限公司，山東 德州 251100）

瑞舒伐他?。╮osuvastatin），化學名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羥基庚-6-烯酸，CAS號：147098-20-2，分子式：C22H28N3O6S，是日本鹽野義制藥公司研發的一種治療心血管疾病的藥物，2003年在美國正式獲批上市，以鈣鹽給藥（結構式見圖1）。

圖1 瑞舒伐他汀鈣結構式

1 瑞舒伐他汀原料與制劑

瑞舒伐他汀全球首次專利申請是在1993年，但核心化合物專利未進入中國。2001年有相關中國專利申請出現，申請主題和授權主題較一致，主要為化合物及其制備方法和藥物組合物[1-2]。

1.1 瑞舒伐他汀原料藥及雜質

化合物制備主要涉及中間體及新晶型制備。有研究針對瑞舒伐他汀鈣母核4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?-5-羥甲基嘧啶的合成路線各步驟進行優化，最終瑞舒伐他汀鈣母核為99.1 %，總產率64 %[3]。有發明提供了適合工業化生產的制備瑞舒伐他汀中間體的方法，涉及5個結構新穎的中間體化合物及其制備方法，反應條件溫和，生產成本低[4]。還有通過制備3,5-二羥基庚-6-烯酸衍生物，將他汀酯粗品水解為水溶性堿金屬鹽，除去雜質后，轉化成純度較高的酯，重結晶后得到純的他汀酯，并轉化為他汀鈣，制得的3,5-二羥基庚-6-烯酸衍生物包括瑞舒伐他汀鈣[5]。一種瑞舒伐他汀鈣新晶型的制備方法中，將無定型瑞舒伐他汀鈣加至CaCl2與乙酸乙酯混懸液中，室溫攪拌10～14 h，析晶完全后生成混懸液，過濾洗滌，得到白色固體，干燥至恒重，所得瑞舒伐他汀鈣新晶型為含水晶型，含水量6 %，具備瑞舒伐他汀鈣所有藥理特性，在體內有與原有晶型相同的功效[6]。另一種晶型制備直接采用瑞舒伐他汀叔丁酯為原料，在水和有機溶劑的混合溶液中水解得到鈉鹽，在特定溫度下緩慢加入少量氯化鈣水溶液，保溫至結晶析出，再緩慢加入1.5當量氯化鈣水溶液至析晶完全，得到一種新的瑞舒伐他汀鈣含水結晶形態[7]。有研究通過瑞舒伐他汀叔丁酯制備瑞舒伐他汀酸，后與堿性氨基酸反應生成瑞舒伐他汀氨基酸鹽，相較鈣鹽水溶性提高，利于人體吸收；并同樣具有治療高膽固醇血癥等作用，還增加了氨基酸功能[8]。

由于原料藥合成工藝不同而產生多種不同雜質，其含量與工藝過程的關鍵參數優化水平和生產控制水平相關，應建立適宜的質量標準及起始原料和關鍵中間體的內控標準。針對一種利用綠色工藝合成的瑞舒伐他汀鈣產品的雜質歸屬研究表明，含量最多的雜質為瑞舒伐他汀鈣的非對映異構體（雜質B），并推測了2種未知雜質的結構[9]。有研究合成了一種USP和EP共同報道的瑞舒伐他汀鈣原料藥的質量標準中的一個特定雜質，通過優化中間體合成步驟，獲得高純度雜質A，可作為瑞舒伐他汀鈣成品檢測分析時的對照品，用于控制成品質量[10]。另有制備一種順式瑞舒伐他汀鈣雜質，也可用于生產中控和注冊申報等用途[11]。

1.2 瑞舒伐他汀制劑

國內上市瑞舒伐他汀制劑主要有片劑、膠囊和分散片，如魯南制藥、正大天晴上市有瑞舒伐他汀鈣片等。為了提高瑞舒伐他汀鈣溶出度，制備一種瑞舒伐他汀鈣固體分散片，分散片中含有瑞舒伐他汀鈣、共聚維酮和羥丙甲纖維素制備的固體分散體，穩定性和生物利用度更高[12]。瑞舒伐他汀與其他活性成分組合制劑也是有效的研發方向。普拉格雷或其可藥用鹽與瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，經藥理學試驗表明，其降低大鼠模型血脂含量、減少心肌梗死范圍、降低血小板聚集率方面優于單藥組和楊性對照組，表明有顯著的協同作用[13]。包括奈非那韋、二甲雙胍和瑞舒伐他汀的藥物組合物用于治療PTEN 基因的畸變引起的癌癥[14]。采用他汀類與腎上腺皮質激素類藥物聯合治療慢性硬膜下血腫，他汀類藥物為阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀中的一種或組合，腎上腺皮質激素類藥物為糖皮質激素類藥物，如地塞米松或潑尼松，瑞舒伐他汀與地塞米松或潑尼松質量比為40:9或8:9，聯合用藥可明顯加快血腫吸收，降低并發癥發病率[15]。

2 瑞舒伐他汀藥理研究與臨床應用

瑞舒伐他汀鈣鹽本身無活性，主要活性成分是經口服吸收后的水解產物。其在體內競爭性的抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇合成，增加低密度脂蛋白受體合成。主要作用部位在肝臟，能降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，降低血清甘油三酯水平，提高血高密度脂蛋白水平，由此對動脈粥樣硬化和冠心病有防治作用，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。研究表明，瑞舒伐他汀除了強效調脂作用外，還有抗炎、抗氧化、改善內皮細胞功能、逆轉動脈粥樣硬化斑塊和調節免疫等功能[16]

2.1 瑞舒伐他汀藥理研究

研究人員一直致力于從細胞水平或分子水平研究瑞舒伐他汀調控血脂及治療心血管疾病的作用機制。有研究表明，瑞舒伐他汀對3種過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）蛋白活性均有上調作用，可能是其發揮抗炎、抗動脈粥樣硬化作用的機制之一[17]。另有研究結果表明，瑞舒伐他汀預防小鼠動脈粥樣硬化形成的機制可能與唾液酸轉移酶（ST6Gal-I）表達密切相關[18]。瑞舒伐他汀對大鼠慢性心力衰竭心臟的保護作用機制，與其降低血清肌鈣蛋白I、腦鈉肽和調控非對稱二甲基精氨酸代謝通路有關[19]。姜金鐘等[20]研究瑞舒伐他汀對H型高血壓大鼠血管內皮生長因子（VEGF）表達的影響，結果表明，瑞舒伐他汀干預后，大鼠血清VEGF明顯升高，認為瑞舒伐他汀可能通過影響VEGF表達而影響H型高血壓大鼠血管內皮功能。徐清斌等[21]研究瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭大鼠心功能的作用，結果表明，瑞舒伐他汀可改善心臟血流動力學參數，改善心肌組織病理損害，升高NO含量，增加心肌組織的eNOS蛋白表達，其改善心功能的機制可能與NO/eNOS信號轉導通路有關。

我國臨床上多采用中藥聯合他汀類藥物治療高脂血癥及心血管疾病，由于中藥含有多種生物活性成分，因此有發生藥物相互作用的可能，導致藥物藥動學改變。瑞舒伐他汀體內過程與有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）密切相關，有研究表明，合用丹參素后可顯著影響瑞舒伐他汀藥動學特征，對肝細胞攝取瑞舒伐他汀有抑制作用，對OATP1B1介導瑞舒伐他汀轉運的抑制作用與OATP1B1基因型有關[22]。燈盞乙素是燈盞花素的主要有效成分，與瑞舒伐他汀聯用時可影響其藥代動力學特征，如最大血藥濃度和藥物濃度-時間曲線下面積增加值與對照組相比，差異有統計學意義[23]。

2.2 瑞舒伐他汀臨床及安全性研究

采用強心益氣方聯合瑞舒伐他汀治療急性心肌梗死，總有效率89.58 %，高于對照組（P＜0.05），降低白細胞計數（WBC）、中性粒細胞比值（NEU）、肌紅蛋白、C反應蛋白（CRP）含量，且未見嚴重不良反應[24]。一項雙盲多中心試驗是關于瑞舒伐他汀治療膿毒癥相關的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）效果，但結果表明，瑞舒伐他汀治療并未改善膿毒癥相關的ARDS患者臨床結果，并可能導致肝臟和腎臟器官功能障礙[25]。對腦梗死后焦慮癥患者采用黛力新結合瑞舒伐他汀治療，治療一個月后，總治愈率93.87 %，高于對照組（P＜0.05），兩者聯合使用效果優于單用黛力新[26]。

吳再濤等[27]選擇合并高脂血癥或動脈粥樣硬化性心血管疾病的非活動性HBV攜帶者，研究瑞舒伐他汀服用期間HBV-DNA及肝功能水平，結果表明，服用常規劑量的他汀類藥物治療是安全的，未誘發HBV-DNA復制增加或肝炎發作，也未增加藥物性肝損傷發生。Lai等[28]研究發現，瑞舒伐他汀可增加急性胰腺炎風險。

一項針對瑞舒伐他汀對美國高加索人和亞洲人的藥代動力學和藥物遺傳學研究中指出，與生活在同一環境下的高加索人相比，瑞舒伐他汀及其代謝物在亞洲人群血漿暴露率明顯增高[29]。他汀類藥物降脂強度與劑量不呈直線相關性，計量增倍時療效增加6 %，但不良反應明顯增多。10 mg/d瑞舒伐他汀是目前較常用的中等強度他汀類藥物治療方案，從短期療效分析，10 mg/d瑞舒伐他汀比20 mg/d阿托伐他汀更具成本-效果優勢，降脂效果更好[30]。

綜上，瑞舒伐他汀近年專利申請數量有所下降，但新的制備路線、新晶型發明仍有積極意義；制劑方面也與其他活性成分制備組合物，取得了更好的協同作用。瑞舒伐他汀作為一種強效、新型他汀類藥物，多種作用機制的研究也促進了臨床上更廣泛的應用。