加替沙星眼用凝膠治療細菌性結膜炎有效性和安全性臨床研究

莊 婕，張岱州，夏

毅然，曹 沖***

（山東省藥學科學院 山東省黏膜與皮膚

給藥重點實驗室，山東 濟南 250101）

細菌性結膜炎是眼科常見病、多發病，研究開發安全、高效的抗菌眼藥有重要的臨床意義。加替沙星眼用凝膠主要成分為加替沙星（gatifloxacin），是第四代喹諾酮類抗菌藥，其化學名為：1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1, 4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。加替沙星通過抑制DNA旋轉酶和拓撲異構體IV產生抗菌作用，DNA旋轉酶是細菌復制、轉錄、修復DNA時必需的酶，拓撲異構體IV在細菌細胞分裂期起主導作用[1]。由于加替沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類藥物，8-甲氧基增加了抗菌活性，降低了對革蘭陽性菌突變株的選擇性。與其他同類產品相比其抗菌活性更強，抗菌譜也更廣，尤其抗革蘭陽性菌的活性比環丙沙星、氧氟沙星等強2～32倍[1]。

1 對象與方法[2-5]

1.1 納入和排除標準

1.1.1 入選標準 自愿作為受試對象，簽署知情同意書；年齡在18～65周歲，性別不限；細菌性結膜炎：結膜充血水腫、黏性或黏膿性分泌物；試驗前3天未使用抗生素藥品；治療前進行細菌培養和分離鑒定。

1.1.2 排除標準 年齡＜18歲或＞65歲者；對本品中任何成分過敏者；妊娠及哺乳期婦女；合并其他感染性眼表疾病者；嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者；有不能同時治愈的眼瞼、淚器、結膜病、青光眼及角膜緣干細胞異常性眼病，如瞼裂閉合不全，眼干燥癥，內翻倒睫，嚴重的角、結膜化學灼傷等；全身或局部正在應用其他影響療效評估的藥物者（如使用其他的抗菌藥物）；無法保證試驗期間按規定完成用藥及隨訪要求者。

1.2 研究對象

按入選標準及排除標準，本研究共入選患者240例，其中試驗組和對照組各120例。試驗組和對照組各120例進入全分析集（FAS）和安全分析集；試驗組和對照組各114例進入符合方案集（PPS）。

1.3 材料

1.3.1 試驗組用藥 加替沙星眼用凝膠（山東省藥學科學院，規格：5 g:15 mg）。

1.3.2 對照組用藥 鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠（湖北東盛制藥有限公司，規格：5 g:15 mg）。

1.4 用藥方法

試驗藥及對照藥的劑量、用藥方法及療程均相同。將藥物滴入結膜囊內，每天3次滴眼，每次2滴，共用藥14 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效觀察指標 主要療效指標：臨床綜合療效，主要根據眼部癥狀（包括疼痛、畏光、異物感）和體征（結膜充血、結膜水腫、分泌物）總分相對基線值的變化和變化率來判斷。次要療效指標：細菌學療效，細菌學療效分析包括計算細菌陽性率、轉陰率及清除率。

表1 人口學信息比較（FAS）

表2 病程和診斷（FAS）

1.5.2 安全性指標 主要觀察用藥后眼部安全性、耐受性（包括眼部耐受性、燒灼感、刺痛感、眼癢）、比較治療前后視力的變化及其他任何不良事件。

1.6 統計方法

所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05被認為所檢驗的差別有統計學意義。定量指標的描述將計算例數、均數、標準差、中位數、最小值、最大值；分類指標的描述用各類的例數及百分數。

2 結果

2.1 兩組間一般資料的均衡性分析

經統計學檢驗，試驗組和對照組受試者研究前的基本情況：年齡、身高、體重、性別、病程、診斷和眼別在FAS人群差別均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1、表2。

2.2 療效評價

2.2.1 主要療效指標 治療結束后FAS人群試驗組有效率和無效率分別為94.17 %，5.83 %，對照組有效率和無效率分別為90.83 %，9.17 %；PP人群試驗組有效率和無效率分別為98.25 %，1.75 %，對照組有效率和無效率分別為93.86 %，6.14 %。見表3。FAS人群試驗組和對照組有效率差值的95 %可信區間為-3.32 %～9.98 %，PPS人群試驗組和對照組有效率差值的95 %可信區間為-0.64 %～9.41 %。分層卡方檢驗（CMH）可見兩組臨床療效有效率的差別無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效有效性及CMH分析結果

2.2.2 細菌學療效 由于入組時無病例培養出大于2株以上的細菌，所以細菌學療效的轉陰率和清除率結果相同。兩組細菌學療效、轉陰率和清除率比較的CMH檢驗可見差別無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 細菌學療效及CMH分析結果

2.3 安全性評價

本研究共發生2例不良事件，且導致研究未完成，評價均為與研究藥物有關。不良事件的發生率試驗組和對照組均為0.83 %。見表5。

表5 不良事件總結

3 討論

眼用凝膠是近年發展較快的一種眼用制劑。眼用凝膠與滴眼液相比，有緩釋長效、副作用低的特點。因有一定的黏性和流動性，滴眼后可黏附于眼球表面，可持續釋放藥物，延長作用時間，又能減少用藥次數[6]。本研究采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照試驗研究加替沙星眼用凝膠治療細菌性結膜炎的有效性和安全性。試驗組和對照組的痊愈率分別為72.50 %與74.17 %；有效率分別為94.17 %與90.83 %。經統計學處理兩組痊愈率與有效率差別均無統計學意義（P＞0.05）。研究結束后兩組細菌清除率為97.84 %，其中試驗組和對照組分別為97.89 %與97.78 %，經檢驗兩組清除率差異無統計學意義（P＞0.05）。

本次臨床研究未發生和藥物有關的全身不良事件和嚴重不良事件。

綜上所述，加替沙星眼用凝膠治療細菌性結膜炎療效可靠、抗菌譜廣、抗菌活性強、安全性高，可作為治療細菌性結膜炎的首選藥物。