注射劑仿制藥一致性評價技術要求的解讀和分析

徐衛國 張 嵩 何 鋒 危志鵬

（江西億友藥業有限公司，江西撫州331800）

0 引言

注射劑是指可直接注入人體的給藥劑型，包括溶液劑、注射用無菌粉末、注射用濃溶液，以及注射用微球、納米乳和脂質體等特殊注射劑。由于注射劑是直接通過注入人體發揮藥效，所以它是風險最高的劑型之一。

2016年，國務院辦公廳發布了《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，開始啟動仿制藥一致性評價工作；2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，提出力爭用5～10年時間基本完成對已上市藥品注射制劑的再評價工作。這是我國首次在國家層面上提出注射劑需開展仿制藥一致性評價，可見其分量之重。

2018年7月6日，全國藥品監管工作座談會在京召開，國家藥監局黨組書記、副局長李利，國家藥監局局長焦紅出席會議并講話。焦紅對下半年工作做了具體部署：“要簡政放權，深化審評審批制度改革；進一步健全監管法規和制度體系，加快藥品醫療器械審評審批工作，不斷完善仿制藥質量和療效一致性評價的政策措施，提高審評審批質量和效率；啟動藥品注射劑再評價工作。”

1 注射劑仿制藥一致性評價技術要求的解讀和分析

為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》以及《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》的政策要求，國家藥監局藥審中心組織起草了《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》，向社會公開征求意見。

下面筆者針對此次征求意見稿內容，對其進行簡要解讀和分析。

1.1 沒有限定首批開展注射劑一致性評價的范圍

本次征求意見稿并沒有提及所針對的注射劑的通用名范圍，除了提到氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價范圍以外，意味著幾乎所有注射劑都要開展一致性評價工作。不具有完整、充分的安全性、有效性數據的已上市注射劑，都要開展藥品再評價；原研藥品已經停止生產，且不在美國橙皮書上標識為RS的產品，預計也都要開展再評價。

1.2 沒有限定注射劑窗口期

政策原則上要求化學藥口服固體制劑289目錄上的產品在2018年年底完成一致性評價工作，筆者覺得時機不夠成熟，想要在2018年年底完成注射劑一致性評價工作尚有困難。注射劑再評價工作預計需要5～10年完成，而一致性評價屬于再評價范圍內，由此可以推測，注射劑的窗口期要到2023—2028年，時機才比較成熟。

1.3 注射劑品種一致性評價耗時較長

注射劑品種一致性評價前期的藥學研究預計要耗時6～9個月，注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時還應進行中間條件試驗考察。

對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據參比制劑說明書，對注射劑進行臨床配伍的穩定性研究，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品）；若在臨床配伍過程中注射劑質量發生顯著性變化，需與參比制劑進行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

注射劑的有效期一般為2年，這意味著項目申報最快要2年，加上參比制劑的購買等，預計一個注射劑品種的一致性評價工作要耗時3年。

特殊注射劑（如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）的一致性評價還需參照FDA、EMA發布的特殊制劑相關技術要求，并且采用商業批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗，加上臨床試驗時間，相關特殊注射劑預計還要多花2年時間才能完成一致性評價工作。

1.4 不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃

根據征求意見稿規定，注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的藥包材標準，不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。由此可預見，首先受到沖擊的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的生產企業，其次就是使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的藥品生產企業，需要變更包裝材料和容器。

1.5 過量灌裝要和原研藥品一致

根據征求意見稿內容，如原研藥品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研藥品保持一致，如不一致需提供合理性論證。根據FDA要求，仿制藥的過量灌裝應該采取適當抽樣的研究方法。但是，2015年版《中國藥典》要求，對于灌裝標示裝量為不大于50m L的注射劑，應按表1灌裝要求適當增加裝量。除另有規定外，多劑量包裝的注射劑，每一容量裝置一般不得超過10次注射量。

大多數國內藥品生產廠家只是根據《中國藥典》的灌裝要求進行灌裝，而沒有研究過注射液原研藥品的過量灌裝情況。

1.6 改規格、改劑型、改鹽基注射劑

改規格方面，在適應證相同的情況下，不得改變注射劑原批準的用法、用量或適用人群，其規格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。由于單次最小給藥劑量往往是成年人的劑量，小于單次最小給藥劑量的考慮往往與兒科藥相關，個別小于單次最小給藥劑量的，未必在美國、歐盟或日本獲準上市，但存在于WHO的兒童基本藥品目錄中。

表1 灌裝要求

改劑型方面，大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的，應具有明顯的臨床優勢證明。根據征求稿意見，預計上述劑型屬于改劑型范圍的都要補做臨床試驗，給不出臨床優勢證明的產品將面臨批文不保的風險。

改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。改鹽基注射劑需要具有明顯的臨床優勢。藥學研究均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優劣進行評價。改鹽基注射劑應與被改鹽基注射劑的參比制劑質量相當。未在美國、歐盟或日本上市的改鹽基注射劑產品被淘汰的概率非常大。

1.7 生產過程加活性炭的企業要重新改工藝

本次征求意見稿要求，注射劑生產中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包材、生產設備等的控制。這意味著生產工藝有活性炭的所有化學仿制藥（注射劑）全部都可能要改工藝，工作量巨大。

1.8 評價層次

值得一提的是，本次征求意見稿明確提出了“一致性評價”和“再評價”兩個概念。對于找不到參比制劑的藥品，用“一致性評價”概念是不準確的，而用“再評價”更科學。“一致性評價”更適合那些能夠找到參比制劑、原研藥品的化學藥品。“再評價”用于中藥注射劑更加合適、合理。已上市注射劑不具有完整、充分的安全性、有效性數據的，開展藥品再評價。

那些找不到參比制劑的品種（國外上市，現已撤市；或者在印度、南非、巴西等國上市，但沒有在歐美日上市的品種）需要開展再評價，改規格、改劑型的品種也需要做再評價工作。而再評價對企業的影響遠遠大于一致性評價。

以阿奇霉素為例，原研企業輝瑞在全球只有注射用阿奇霉素500mg這一規格（劑型為凍干粉針），但國內阿奇霉素的種類非常多，比如鹽酸阿奇霉素注射液、注射用鹽酸阿奇霉素、阿奇霉素葡萄糖注射液等等。注射液再評價強調的是“臨床優勢”而非商業價值，企業要說清楚自己品種的臨床優勢并非易事，很可能就沒辦法通過藥品再評價，面臨淘汰。

1.9 一致性評價對醫藥企業的影響

對于中小企業來說，口服固體制劑的仿制藥一致性評價、兩票制等政策已經對其經營造成了很大的影響，注射劑一致性評價又將是一次重擊。

注射劑一致性評價會帶來兩大成本的增加，一是研發成本，二是生產成本。一致性評價的研發成本是一次性投入的，通過評價后就無需再投入，然而通過一致性評價之后的生產成本一定會增加。通過評價后，對藥品的要求會整體提升，原料、輔料、設備、工藝環節都需提升檔次，這些成本會持續增加在生產成本中。

我國有些國際化企業的注射劑仿制藥完全是按照歐美要求來做的，注射劑仿制藥產品已經出口歐美等國，其在國外積累的注射劑仿制藥的一致性評價工作經驗同樣適用國內注射劑的一致性評價。這些企業生產的產品，既在中國申報，又在歐美申報，在國內還會享受優先審評審批、視為通過一致性評價等政策待遇，所以注射劑一致性評價對國際化企業來說也是一次利好。

總體來說，注射劑一致性評價對企業有較大的影響，預計最終批文只能保留30%～40%。一致性評價對那些有較強研發實力的制藥企業來說是機遇，可以選擇申報一些有市場前景的仿制藥品種。從技術角度上講，仿制藥一致性評價和重新申報一個仿制藥品種相差不大，包括雜質譜控制、膠塞影響、原料藥的關鍵作用、普通注射劑和特殊注射劑評價過程中的工藝策略等，它們的標準是統一的。經過一致性評價淘汰篩選后，注射劑的品種優勢將會凸顯。

2 國內化學仿制藥注射劑的常見問題分析

2.1 改規格、改劑型、改鹽基注射劑的品種

立題合理性問題突出表現在改規格、改劑型、改鹽基注射劑的品種（“三改”）上，征求意見稿中明確指出：改規格品種需要根據說明書用量，論證其科學性、合理性和必要性；改劑型和改鹽基品種則需要有明確的臨床優勢證明。

2.2 處方工藝與原研制劑不一致

國內注射劑仿制藥經常隨意更改輔料種類和用量，特別是對于一些重要的功能性輔料的改變，應該考慮其安全性和有效性。如注射用伏立康唑原研制劑（威凡）采用磺丁基-β-環糊精（SBE-β-CD）進行增溶，而國內產品處方不盡相同，有的采用專用溶劑（丙二醇和乙醇混合溶液）進行溶解，有的采用羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）進行增溶。現研究表明，SBE-β-CD對伏立康唑的增溶效果要遠優于HP-β-CD，相同輔料用量的情況下，SBE-β-CD對伏立康唑的增溶效果至少為HP-β-CD的2倍。

2.3 原輔料質量是關鍵

2015版《中國藥典》四部注射劑通則（0102）中明確規定：注射劑所用的原輔料應對來源及生產工藝等環節進行嚴格控制，并應符合注射用質量要求。

對于注射劑仿制藥而言，通常原輔料可能會有多個來源，建議對不同來源的原輔料進行質量對比研究，優選質量較好的，且應提供供應商審計情況，同時關注原輔料藥是否符合注射劑使用要求。

對于注射劑生產必須使用注射用原輔料這一點，誰來對其負責事中、事后監督？使用口服級別原輔料生產注射劑存在哪些風險？風險程度有多大？尚無人知曉。使用口服級別原輔料生產注射劑的危害：（1）口服級別原輔料不控制細菌內毒素或熱原，在臨床上使用時，會增加熱原反應發生率；（2）不嚴格控制原輔料的有機溶劑殘留和有關雜質，會增加對人體肝、腎、血液系統的損害，明顯增加人體毒性，增加不良反應或藥害事件；（3）注射劑是高風險品種，直接進入血管中的危害不可預估。

原國家藥品監督管理局《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》規定：“生產注射液時，有注射用原料藥上市的，應使用有合法來源的注射用原料藥申報注射劑。”關鍵是當時沒有注射級別的原料上市，大多采用口服級別的原料經精制來申報注射劑。企業如何精制？精制工藝是什么？文中明確規定：“采用自行精制的注射級原料藥投料，需給出精制工藝選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等，以判斷精制產品的質量控制是否符合注射用要求。”

制劑生產商需根據注射劑持續穩定生產的要求，對原料藥來源和質量進行全面審計和評估，在后續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。直接用口服級別原料生產注射劑藥品的風險極大，會對患者生命安全造成極大的隱患，也是對患者生命極不負責的行為。

2.4 需要加強質量控制

曾經我國對仿制藥質量對比研究不夠重視，常以仿制標準，如進口注冊標準或《中國藥典》為主要目標，因此常出現質量標準一致，但質量不一致的情況。例如，維生素C注射液收載于2015版《中國藥典》二部中，其標準未制定有關物質檢查項。有學者對國內維生素C注射液進行了質量評價，結果表明，68批樣品中有6批雜質總量超過1.0%，建議需要進一步完善質量標準，增加有關物質檢查項。

此外，還應重點關注降解雜質，包括可能與處方中輔料，如抗氧劑或包材形成新的雜質。建議研究者應對國內外藥典收載的雜質進行全面分析，對所采用的原料藥的合成工藝路線進行詳細分析，區別工藝雜質、降解雜質，對于新增雜質，應根據ICH Q3A和3B要求進行合理分析，區別報告限、鑒定限和質控限。比如，國內生產的口服用鹽酸溴已新原料僅控制1個雜質I，但億友藥業生產的注射用鹽酸溴已新原料控制5個雜質，同時控制細菌內毒素或熱原，與質量標準完全不一樣，且該質量標準高于日本藥典和歐洲藥典，值得國內所有生產鹽酸溴已新注射劑生產藥企重點思考和關注。

2.5 穩定性較差或貯藏條件與原研制劑不一致

穩定性試驗是確定藥品貯藏條件的重要依據之一。我國許多早期仿制的注射劑品種未與原研制劑進行全面的質量對比，并依據穩定性研究結果確定貯藏條件，上市后暴露出很多藥品質量問題。例如，利福霉素鈉及其注射液的仿制均在2005年以前，其原研制劑說明書規定的貯藏條件為“2～8℃冷藏”，同時英國藥典和歐洲藥典對原料藥的貯藏要求均為“2～8℃冷藏”。但是，我國頒布的標準中原料藥及注射用的貯藏條件均為“在涼暗處保存”（不超過20℃），導致國內生產的利福霉素鈉注射液的有關物質遠遠高于原研制劑。

3 結語

注射劑由于其特殊的給藥特點，各國藥監部門均將其視為風險程度最高的品種之一。開展注射劑仿制藥一致性評價，有利于建立和健全注射劑仿制藥品的研發風險質控體系，全面提升我國注射劑仿制藥的質量水平。對于特殊注射劑而言，由于其技術難度較高、生產工藝復雜，可借助特殊注射劑的一致性評價工作，提升企業的制劑生產技術能力，增強企業的競爭力。相信開展注射劑仿制藥一致性評價后，民眾用藥會更加安全有效。