終末期肝病合并感染診治專家共識

中華醫(yī)學會感染病學分會

終末期肝病（end stage of liver disease, ESLD）于 20 世紀 80 年代提出，至今仍無嚴格定義[1，2]。結合肝臟形態(tài)和功能，ESLD 指各種慢性肝臟損害所致的肝病晚期階段，主要特征為肝臟功能不能滿足人體的生理需求。其范疇包括各種慢性肝病的終末期階段，主要表現為肝功能嚴重受損和失代償，包括慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）、肝硬化急性失代償（acute decompensation of liver cirrhosis, ADC）、 慢性肝功能衰竭（chronic liver failure, CLF）和晚期肝細胞癌[3，4]。感染可以誘發(fā)或加重 ESLD，也是ESLD 最常見的并發(fā)癥之一，臨床診治棘手[5]。迄今為止，國內外尚無針對 ESLD 合并感染性疾病的診治指南、行業(yè)標準或專家共識。中華醫(yī)學會感染病分會聯合我國相關領域知名專家共同撰寫本共識，旨在指導并提高臨床醫(yī)務工作者對 ESLD合并感染疾病的綜合診治能力。

一、終末期肝病合并感染的流行病學

ESLD合并感染的類型包括腹腔感染、呼吸道感染、膽道感染、泌尿道感染、血流感染、胃腸道感染以及皮膚軟組織感染等，局部感染均可發(fā)展為血流感染[6，7]。ESLD合并感染以自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacteria peritonitis, SBP）最多見，肺部感染次之[8]。

ESLD合并感染的常見病原體為大腸埃希菌（25.9%～27.4%）、葡萄球菌（22%～23.4%）、肺炎克雷伯菌（12.5%～13.7%）、腸球菌（16.6%～23.9%）、厭氧菌（6.2%～7.8%）以及念珠菌（研究間差異較大）等。腹腔感染的常見病原體為大腸埃希菌，其次為肺炎克雷伯菌，金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌[9，10]。呼吸道感染的病原體以條件致病菌多見，銅綠假單胞 菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌、曲菌多見[11，12]。

因 ESLD 患者經常使用抗菌藥物，發(fā)生院內感染的耐藥率相對較高，特別是耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌[13，14]。

推薦意見：

1.1 建議有條件的醫(yī)療機構建立院內病原體監(jiān)測體系，明確本醫(yī)療機構的優(yōu)勢病原株和耐藥情況，指導經驗性抗菌治療藥物的選擇。

二、終末期肝病合并感染的發(fā)病機制

ESLD 病理生理特點為肝臟功能明顯減退、肝臟微循環(huán)障礙、肝臟局部以及全身性炎癥反應、免疫麻痹及紊亂和腸道微生態(tài)失衡，這些均為感染的危險因素。全身炎癥反應（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、代償性抗炎癥反應綜 合 征（compensated anti-inflammatory response syndrome, CARS）和混合性拮抗反應綜合征（mixed antagonist response syndrome, MARS）在 ESLD 合并感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。ESLD 相關的級聯炎性細胞因子風暴，如白介素 6（interleukin, IL-6）、IL-10、 IL-8、IL-1α、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α, TNFα）、纖維介素樣蛋白 2（fibrinogen-like protein 2, Fgl2）、單核細胞趨 化蛋 白 1（monocyte chemotactic protein, MCP-1）、干擾素 γ（interferon γ, IFNγ）促進了感染發(fā)生[15-18]。

推薦意見：

2.1 監(jiān)測 ESLD 患者 SIRS、CARS 和 MARS 的病理生理狀態(tài)，有助于預判感染的發(fā)生和消失。

三、終末期肝病合并感染的臨床表現

（一）終末期肝病合并腹腔感染

SBP 是 ESLD 合并感染最常見的腹腔感染類型。常起病隱匿，無癥狀或癥狀輕，最常見的癥狀是腹脹和發(fā)熱。患者常因大量腹水而無明顯的腹部壓痛、反跳痛[19，20]。真菌性腹膜炎臨床表現與細菌性腹膜炎相近似，多見于免疫力低下或長期使用廣譜抗菌藥物及糖皮質激素的患者[21，22]。結核性腹膜炎的特征性表現為腹壁柔韌感，合并腹水的臨床表現可不典型，多經腹水培養(yǎng)才得以診斷[23-25]。

（二）終末期肝病合并呼吸道感染

患者起病可急可緩，呼吸道細菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要表現。肺部真菌感染具有支氣管肺炎的各種癥狀和體征，但起病隱匿，多在應用抗菌藥物治療中出現或加劇，可有發(fā)熱、咳嗽、膠凍樣痰液，肺曲霉菌感染常出現血痰[26-28]。

（三）終末期肝病合并膽道感染

膽道感染是 ESLD 合并感染的另一類常見感染類型。臨床表現常不典型，易漏診，不易得到細菌學證實。患者多表現為中上腹或右上腹隱痛，或伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、噯氣、反酸及腹脹等癥狀[29，30]。

（四）終末期肝病合并胃腸道感染

ESLD 合并胃腸道感染臨床表現多樣、病情輕重不一，而且致病病原體種類繁多，主要表現為腹瀉、腹痛等，或僅表現為水樣便或大便次數增多[27，31，32]。

（五）終末期肝病合并泌尿道感染

ESLD 合并上尿路感染者常有發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀，可伴腰痛、腎區(qū)叩擊痛、輸尿管點壓痛。下尿路感染者常有尿頻、尿急、尿痛、排尿不適等尿路刺激癥狀。尿液性質常會有改變，如渾濁、有異味、肉眼血尿等[26-28，33]。

（六）終末期肝病合并血流感染（含導管相關性感染）

根據血培養(yǎng)陽性的病原體是否與其他部位感染病原體相關分為原發(fā)性和繼發(fā)性血流感染。繼發(fā)性血流感染最常見的來源有肺部感染、泌尿道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。導管相關性血流感染是 ESLD 患者常見的原發(fā)性血流感染，血管內導管留置超過 72 小時而出現血流感染，應考慮導管是否為感染的來源。發(fā)熱、寒戰(zhàn)是血流感染最常見的臨床表現[34-37]。

（七）終末期肝病合并皮膚軟組織等其他感染

ESLD 合并皮膚軟組織感染發(fā)生不常見，以局部紅腫、皮膚破損和壓瘡表現為主[27，38]。

ESLD 合并顱內感染較為少見，有合并細菌性腦膜炎的報道，臨床表現為發(fā)熱、頭痛、嘔吐及意識障礙，部分患者出現偏癱、失語等腦實質損害表現[39-41]。

ESLD 合并脛腓骨骨膜炎少見，臨床表現為局部疼痛、患處腫脹及壓痛明顯[42]。

ESLD 合并感染性心內膜炎，致病菌與普通感染性心內膜炎者不同，起病隱匿，可有低熱、乏力、食欲減退、體重減輕等非特異性全身癥狀，聽診常可聞及心臟雜音[43，44]。

ESLD 合并眼內炎，臨床表現為眼痛、畏光、流淚、視物模糊、結膜充血，可出現視力明顯下降，眼房內出現片狀或塊狀漂浮物[45，46]。

推薦意見：

3.1 ESLD 合并各部位感染的臨床表現常不典型，須仔細問診和體格檢查，進行早期診斷。

四、ESLD 合并感染的診斷

1.高危因素評估：免疫功能障礙、遺傳易感因素、腸道細菌異位以及醫(yī)源性因素[8]。

2.癥狀與體征：參照臨床表現部分。

3.實驗室檢查：外周血白細胞計數與分類、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C 反應蛋白（c-reactive protein, CRP）、γ 干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay, IGRA）、G試驗、GM試驗、胸腹水常規(guī)檢查[5，11，48，49]。細胞因子水平如 IL-6、TNF-α 有望應用于 ESLD 合并感染的診斷[8，47]。

4.影像學檢查：超聲檢查、X 線平片、電子計算機體層掃描、磁共振成像是臨床上最為常用的輔助影像學診斷手段。

5.病原微生物檢測、培養(yǎng)與鑒定：分泌物、體液（胸水、腹水、關節(jié)液）、血液、骨髓或組織培養(yǎng)到病原體是確診 ESLD 合并感染的依據。腹水細菌培養(yǎng)陽性對 ESLD 合并 SBP 具有確診意義，但普通腹水培養(yǎng)陽性率低，建議抗菌藥物使用前進行，使用血培養(yǎng)瓶增菌， 同時送需氧及厭氧培養(yǎng)，接種腹水至少 10 ml。腹水量＞10 ml，離心后可提高培養(yǎng)率。腹水培養(yǎng)陰性的中性粒細胞性腹水是 SBP 的一種變異形式。二代測序方法從組織、拭子、抽吸物中提取 DNA 進行分析，可篩查鑒別多種細菌，快速獲取病原學診斷。

推薦意見：

4.1 ESLD合并感染的診斷需綜合評估高危因素、癥狀和體征、實驗室檢查、影像學檢查以及病原學檢測做出診斷，及時送檢各種組織、體液、血液等標本是診斷的重點。

五、ESLD 合并感染的治療

（一）基礎支持治療

1.營養(yǎng)支持治療：（1）營養(yǎng)風險篩查：推薦NRS-2002 等營養(yǎng)篩查工具[50，51]。（2）營養(yǎng)評定：推薦人體組成檢查、成像技術檢查、握力檢查等[52，53]。（3）營養(yǎng)干預：根據營養(yǎng)風 險篩查和營養(yǎng)評定結果，對不能主動進食的患者推薦入院后 24～48 h 開始腸內營養(yǎng)。對于經口攝入不能達到目標能量或營養(yǎng)素攝入不夠全面時，建議給予口服營養(yǎng)補充劑或管飼腸內營養(yǎng)[54，55]。腸內營養(yǎng)無法接受或達不到目標量60%時，給予補充性腸外營養(yǎng)[56]。飲食攝入模式為少量多餐，每日 4～6 餐，鼓勵睡前加餐（late evening snake, LES），LES 應以富含碳水化合物食物為主[57]。ESLD 合并感染患者的能量供應量按 25～35 kcal/kg/d 計算，蛋白質或氨基酸的供給量建議為 1.2～1.5 g/kg/d，肝性腦病患者蛋白質的攝入量為 0.5～1.2 g/kg/d，肝性腦病糾正后可從 0.5 g/kg/d 開始逐漸增加蛋白質攝入量，推薦增加口服支鏈氨基酸供給[58，59]。預防和治療低血糖對于終末期肝病患者十分重要，臨床上明顯的維生素不足需要特別治療[60]。

2.抗炎保肝治療：抗炎保肝藥物包括抗炎類藥物（甘草酸類制劑）、肝細胞膜修復保護劑（多烯磷脂酰膽堿）、解毒類藥物（谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸）、抗氧化類藥物（水飛薊素）、利膽類藥物（S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸）。可選用 1～2 種機制不同藥物聯用[61-64]。

3.免疫調節(jié)治療：（1）白蛋白能有效提高肝硬化合并 SBP 患者生存率，但不能改善肝硬化合并其他部位細菌感染患者生存率[65，66]。（2）丙種球蛋白可迅速提高血清中 IgG 水平，從而中和細菌內毒素、外毒素，增加抗炎介質、增強機體抗感染能力[66]。（3）胸腺肽 α1 單獨或聯合烏司他丁治療膿毒癥患者可能有助于降低 28 天病死率。胸腺肽 α1 用于慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭、肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者，有助于降低病死率、降低繼發(fā)感染發(fā)生率[67-69]。（4）粒細胞巨噬細胞集落刺激因子雖然不能明顯改善膿毒癥患者的預后，但可增強病灶清除率、降低繼發(fā)感染發(fā)生率[70，71]。（5）粒細胞集落刺激因子：可提高肝衰竭患者的短期生存率[72，73]。（6）糖皮質激素。ESLD 合并感染的糖皮質激素治療尚無定論，需權衡利弊，謹慎使用[72，73]。

4.病因治療：對于乙型肝炎相關的 ESLD，推薦在內科綜合治療中，及早給予強效、低耐藥的核苷（酸）類似物抗病毒治療，可迅速降低 HBV DNA 載量，緩解免疫損傷，減輕肝臟炎癥反應，降低病死率[74，75]。HCV 相關的 ESLD 患者，如需要直接抗病毒藥物治療，應權衡肝腎功能狀況和藥物之間相互作用選擇合適的直接抗病毒藥物（direct antiviral agent, DAA）治療方案[76]。對于酒精性肝病相關的 ESLD，盡早戒酒，可給予美他多辛治療[77]。

推薦意見：

5.1 營養(yǎng)支持治療和抗炎保肝治療可降低ESLD患者發(fā)生感染的風險，促進感染的消除。

5.2 ESLD合并感染患者可酌情使用白蛋白、丙種球蛋白、胸腺肽 α1。

5.3 ESLD合并重癥感染患者使用糖皮質激素需權衡利弊，謹慎使用。

5.4 HBV相關的 ESLD患者，無論 HBV DNA 水平高低，均應盡早開始抗病毒治療，建議選擇恩替卡韋或替諾福韋，使用替諾福韋需密切關注患者腎功能改變。HCV相關的 ESLD患者，應根據肝腎功能狀況以及合并用藥的藥物之間相互作用選擇 DAA治療方案。

（二）抗感染治療

在未獲知病原菌及藥敏試驗結果前，可根據患者的感染部位、發(fā)病情況、病原體來源（醫(yī)院感染或社區(qū)感染）、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應等推測可能的病原體，并結合當地細菌耐藥性監(jiān)測數據，給予抗菌藥物經驗性治療。經驗性抗感染治療過程中，需復查炎癥因子、腹水實驗室檢測等指標，評估抗感染治療療效，調整抗菌治療方案或評估診斷。獲得病原學依據后，盡快將經驗性抗感染治療轉化為目標性抗感染治療。病原微生物培養(yǎng)結果陰性的患者，應根據經驗治療的效果和患者病情進展情況，采取進一步檢測明確病原體或調整經驗性抗感染治療方案。

1. 終末期肝病合并腹腔感染

表1 ESLD 合并腹腔感染的經驗性抗感染治療方案

（1）ESLD 合并 SBP：診斷 SBP 后應積極消除腹水治療（釋放腹水、利尿、補充白蛋白），并開始經驗性抗菌治療。所選抗菌藥物除了能覆蓋常見 SBP 相關病原體（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌）外，其藥代動力學特點優(yōu)先滿足腹腔感染的治療要求（腹水抗菌藥物濃度＞致病微生物的 MIC90）[78-80]。ESLD 合并社區(qū)相關性SBP（coummunity-associated SBP, CA-SBP），可根據患者基礎狀況、既往是否反復感染及抗感染治療、當地細菌耐藥情況，可經驗性選擇 β-內酰胺/β-內酰胺酶復合制劑、頭霉素類、氧頭孢烯類覆蓋產超廣譜 β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases, ESBLs）菌株，重癥患者可選擇碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南）[81-83]。ESLD 合并醫(yī)療機構相關性 SBP（healthcare-associated SBP, HA-SBP），抗感染治療需覆蓋產 ESBLs 菌株，且由于醫(yī)院感染病原體中革蘭陽性菌如腸球菌、葡萄球菌比例增高，必要時需聯合萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧。難治性腹膜炎可聯合使用替加環(huán)素。

（2）ESLD合并自發(fā)性真菌性腹膜炎（spontaneous fungal peritonitis, SFP）：發(fā)生率相對較低（0～13%），常見于長期應用廣譜抗菌藥物或免疫力低下的患者[84]。白念珠菌是最常見的病原體，其次是曲霉菌[21，85]。ESLD 合并 SFP 患者優(yōu)先選擇棘白菌素類藥物，氟康唑、伏立康唑可作為治療備選方案，但須根據患者 MELD 分級或 eGFR 水平決定是否需要減量使用[86]。

（3）ESLD合并結核性腹膜炎（tuberculous peritonitis, TBP）：ESLD 患者慎用抗結核藥物，可酌情選擇肝功能損傷小的方案行抗結核治療并進行嚴密監(jiān)測[87-89]，建議參考 2003 年美國胸科協(xié)會推薦方案[90]。

推薦意見：

5.5 ESLD 合并腹腔感染的經驗性抗感染治療方案（表1）。

2. 終末期肝病合并呼吸道感染

肺部感染是 ESLD 患者最常見的呼吸道感染。在確立肺部感染臨床診斷并安排合理的病原學檢查后，需要根據患者的年齡、基礎疾病、臨床特點、實驗室及影像學檢查、疾病嚴重程度、肝腎功能、既往用藥和藥物敏感性情況分析最有可能的病原并評估耐藥風險，選擇恰當的抗感染藥物和給藥方案，及時實施初始經驗性抗感染治療，須區(qū)分社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（hospitalacquired pneumonia, HAP）[80，91]。

ESLD 合并 CAP 推薦使用：（1）青霉素類/酶抑制劑復合物；（2）第三代頭孢菌素或其酶抑制劑復合物、頭霉素類；（3）喹諾酮類[8，79]。

ESLD 合并輕、中癥 HAP[92]：一般狀態(tài)較好，早發(fā)性發(fā)病（入院≤5 d）、機械通氣≤4 d），無高危因素，生命體征穩(wěn)定，器官功能無明顯異常者，常見病原體為腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）。抗菌藥物可選擇：第三代頭孢菌素（不必包括具有抗假單孢菌活性）、β內酰胺類/β 內酰胺酶抑制劑；青霉素過敏者選用氟喹諾酮類。

ESLD 合并重癥 HAP[92]。符合下列 1 項主要標準或≥3 項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：（1）需要氣管插管行機械通氣治療；（2）膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：（1）呼吸頻率≥30 次/min；（2）氧合指數≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）多肺葉浸潤；（4）意識障礙和（或）定向障礙；（5）血尿素氮≥7.14 mmol/L；（6）收縮壓＜90 mmHg 需要積極的液體復蘇。晚發(fā)性發(fā)病（入院＞5 d、機械通氣＞4 d）和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標準，亦視為重癥。重癥 HAP 的常見病原體為銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌。抗菌藥物可選擇喹諾酮類或氨基糖苷類聯合下列藥物之一：抗假單胞菌 β 內酰胺類如頭孢他啶、頭孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；廣譜 β 內酰胺類/β 內酰胺酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦）；碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南、比阿培南）；必要時聯合糖肽類或利奈唑胺（針對 MRSA）。真菌感染可能性大時應選用有效抗真菌藥物[93]。

推薦意見：

5.6 ESLD 合并肺部感染的經驗性抗感染治療方案（表2）。

表2 ESLD 合并肺部感染的經驗性抗感染治療方案

3. 終末期肝病合并膽道感染

ESLD合并膽道感染診治的主要原則有：（1）建議盡可能早期規(guī)范的膽汁培養(yǎng)及藥敏試驗，確定病原菌；（2）及時進行經驗性抗感染治療；（3）根據感染的嚴重程度選用抗菌藥物；（4）藥物在膽汁內有足夠的濃度以殺滅感染菌群；（5）避免對肝腎功能造成較大損害；（6）必要時進行抗感染聯合用藥。

目前 ESLD 的膽汁培養(yǎng)數據較少，我國多項非ESLD 研究數據提示革蘭陰性菌占 70%～75%，前三位依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌，革蘭陽性菌有明顯上升趨勢，以屎腸球菌和糞腸球菌為主）[92，94，95]。經驗性抗感染治療應以革蘭陰性菌為主，兼顧革蘭陽性球菌和厭氧菌。如果病情較輕，推薦哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，也可選用第二、三代頭孢菌素、氨芐西林和氨基糖苷類等藥物，可加用甲硝唑或替硝唑。如治療 3～5 d 后臨床癥狀改善不明顯，應考慮合并有革蘭陽性菌感染，可換用或聯合使用對革蘭陽性菌敏感度的抗菌藥物，如萬古霉素、替考拉寧等。膽道嚴重感染患者推薦碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南）、萬古霉素、替考拉寧等抗菌藥物。膽道感染部位局部清除和引流十分重要，必要時可考慮外科及時干預[96-98]。

推薦意見：

5.7 ESLD 合并膽道感染的經驗性抗感染治療方案（表3）。

表3 ESLD 合并膽道感染的經驗性抗感染治療方案

4. 終末期肝病合并泌尿道感染

單純性尿路感染的主要致病菌為大腸埃希菌，經驗性抗感染治療可選擇呋喃妥因、復方新諾明、氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素和阿莫西林/克拉維酸[8]。復雜性尿路感染中大腸埃希菌感染比例下降，腸球菌比例升高。對于輕中度患者或初始經驗治療可選擇氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素。對于重癥患者或初始經驗性治療失敗患者可選擇氟喹諾酮類（如果未被用于初始治療）、哌拉西林/他唑巴坦、第三代頭孢/酶抑制劑、碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、比阿培南），必要時聯合糖肽類[8，99，100]。近年來，泌尿道真菌感染所致膿毒血癥的比例逐漸上升，可在上述基礎上聯合采用抗真菌治療方案[101，102]。

推薦意見：

5.8 ESLD 合并泌尿道感染的經驗性抗感染治療方案（表4）。

表4 ESLD 合并泌尿道感染的經驗性抗感染治療方案

5. 終末期肝病合并血流感染

血流感染病情危急，一旦臨床疑似診斷確立，盡早開始經驗性抗菌治療。繼發(fā)性血流感染的經驗性抗感染治療方案須評估患者原發(fā)病灶、免疫功能狀況、病原體來源及其他流行病學資料，綜合考慮其可能的病原菌，抗菌藥物可單用或聯合使用[37，103]。療程需至體溫恢復正常后7-10 天，有遷徙病灶者需延長療程，直至病灶消失，必要時需配合外科引流或清創(chuàng)等措施。對于導管相關性血流感染，須積極進行導管相關病原體培養(yǎng)檢測，盡早去除導管，根據導管所在部位確定經驗性抗感染治療方案[35，36，104]。

推薦意見：

5.9 ESLD合并血流感染須區(qū)分繼發(fā)性血流感染和原發(fā)性血流感染。繼發(fā)性血流感染須評估感染原發(fā)病灶，給予經驗性抗感染治療。導管相關性血流感染，須盡快去除導管，根據導管存在部位確定經驗性抗感染治療方案。

6. 終末期肝病合并皮膚軟組織感染

ESLD 合并皮膚軟組織感染常見病原菌為：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科、厭氧菌等[105，106]。對于感染程度較輕的患者，僅需要外用抗菌藥物，可選擇外用抗菌藥物莫匹羅星軟膏。此外，夫西地酸乳膏也有較強抗菌作用。大多數淺表皮膚感染療程 7～10 d。蜂窩織炎等深部軟組織感染，多由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起，可選擇使用頭孢唑林靜脈用藥，如為 MRSA 應選擇萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素、替考拉寧等[8，107，108]。

推薦意見：

5.10 ESLD合并皮膚軟組織感染的經驗性抗感染治療方案（表5）。

表5 ESLD 合并皮膚軟組織感染的經驗性抗感染治療方案

7. 終末期肝病合并胃腸道感染

ESLD 患者合并胃腸道感染需根據患者自身的具體情況來制定個體化的治療方案，必要時聯合使用抗菌藥物。經驗性治療選用廣譜抗菌藥物，一般首選針對革蘭陰性菌藥物，嚴重感染者聯合應用抗菌藥，同時注意革蘭陽性菌感染[109-113]。

推薦意見：

5.11 ESLD 合并胃腸道感染的經驗性抗感染治療方案（表6）。

表6 ESLD 合并胃腸道感染的經驗性抗感染治療方案

8. 終末期肝病合并感染抗菌藥物的使用及應用原則

ESLD 患者抗菌藥物的選用需要注意藥物的肝臟損害。抗菌藥物導致的肝臟損害既有劑量相關型，也有劑量無關型，既可能導致肝細胞損害，也可能造成膽汁淤積。ESLD 患者所存在的病理生理狀態(tài)，也是藥物選擇所需要關注的內容（如肝病患者出血傾向），須重點關注各類抗菌藥物對肝臟的不良反應[114-117]。

（1）β-內酰胺類抗菌藥物：絕大多數 β-內酰胺類藥物安全性高，主要經腎臟或肝腎雙重排泄，ESLD 時大多可按正常劑量使用，腎功能不全者則需要調整劑量。青霉素類中阿莫西林/克拉維酸、耐酶青霉素（包括苯唑西林、氟氯西林等）、美洛西林、 磺芐西林、羧芐西林等可能導致轉氨酶增高或膽汁郁積。頭孢菌素大多安全性良好，可按照常規(guī)劑量使用。對出血傾向明顯患者，盡量避免使用結構中含有四氮唑環(huán)結構藥物，以減少患者出血危險，如頭孢哌酮、頭霉素（頭孢美唑、頭孢米諾）、氧頭孢烯類（拉氧頭孢、氟氧頭孢）等。碳青霉烯類藥物（亞胺培南、美羅培南、比阿培南）大多通過腎臟排泄，對肝臟安全性好，可按正常劑量使用。

（2）喹諾酮類藥物：具有肝腎雙重排泄特點，ESLD 患者一般可按正常劑量使用。喹諾酮類導致轉氨酶升高和膽汁淤積，部分藥物須避免使用，如氟羅沙星、依諾沙星、洛美沙星、加替沙星等。

（3）氨基糖苷類藥物：氨基糖苷類藥物主要經腎臟排泄，ESLD 患者可按正常劑量使用，但 ESLD 患者具有容易發(fā)生腎臟損害的危險因素，應用氨基糖苷類藥物也需加以注意。

（4）大環(huán)內酯類藥物：大環(huán)內酯類藥物大多需要經過肝臟代謝，具有一定肝臟毒性，尤其是紅霉素酯化物可以導致肝臟膽汁淤積，阿奇霉素、克拉霉素以外的本類藥物應避免使用。

（5）四環(huán)素類藥物：四環(huán)素類藥物可導致肝臟脂肪變或膽汁淤積，一般應避免使用。多西環(huán)素和米諾環(huán)素的肝毒性較低，可酌情使用。替加環(huán)素在Child-Pugh C 患者需減量使用。

（6）抗結核藥物：異煙肼、利福霉素類、吡嗪酰胺等抗結核藥物肝臟毒性明顯，ESLD 患者要謹慎應用。

（7）其他抗菌藥物：克林霉素和林可霉素需要在肝臟代謝，且具有一定肝臟毒性， ESLD 患者慎用。硝基咪唑類（甲硝唑、奧硝唑等）大多在肝臟代謝且具有一定肝毒性，臨床應用需要調整劑量。磺胺類大多具有肝毒性，ESLD 患者需避免使用。萬古霉素雖然以腎臟排泄為主，但研究發(fā)現肝硬化患者藥物濃度明顯增加，建議臨床用藥時注意監(jiān)測血藥濃度。利奈唑胺可導致肝臟損害，長療程者可能導致血小板減少和乳酸酸中毒，需謹慎使用。

推薦意見：

終末期肝病合并感染抗菌藥物的比較使用及應用原則

5.12 對于 ESLD 患者，β-內酰胺類（青霉素類、大部分頭孢菌素、碳青霉烯類）、氨基糖苷類、部分喹諾酮類（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）、糖肽類抗菌藥物對肝臟損傷小，宜優(yōu)先選用。

9. 終末期肝病合并侵襲性真菌感染及藥物選擇

目前臨床用于 ESLD 患者的抗真菌藥物主要有三類[118]：（1）多烯類。包括兩性霉素 B 及其衍生物，對各種酵母菌和曲霉菌的療效確切。因其有一定的肝毒性，對于 ESLD 患者須慎用。（2）三唑類。包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，部分在肝臟代謝，ESLD 患者使用時，多選擇肝毒性相對較小的伏立康唑，根據肝功能情況調整藥物劑量，并密切監(jiān)測肝功能。（3）棘白菌素類。主要包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等，對念珠菌屬、曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對耐唑類藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他念珠菌均有良好的抗菌活性。棘白菌素肝毒性小，輕度肝功能障礙時不需減量，中度肝功能障礙時需要減量，是ESLD 常用的抗真菌藥物。推薦根據患者肝功能Child-Pugh 分級選用抗真菌藥物和劑量調整[119]。

表7 常見抗真菌藥物對于肝損傷患者的劑量調整

推薦意見：

終末期肝病合并侵襲性真菌感染

5.13 ESLD 抗真菌治療應高度關注抗真菌藥物的安全性，做到積極治療，權衡利弊，慎重選擇，密切監(jiān)測。

5.14 棘白菌素類抗真菌藥物對肝臟損傷小，對于敏感真菌應首先考慮使用。三唑類藥物（氟康唑、伏立康唑等）應根據肝功能情況減量使用，并密切監(jiān)測肝功能。兩性霉素 B 類需謹慎使用。

（三）ESLD 合并感染的微生態(tài)治療

ESLD 患者肝功能障礙與腸道微生態(tài)之間相互影響，形成惡性循環(huán)。腸道微生態(tài)紊亂，益生菌數量減少，腸道有害物質不能很好分解代謝以及氨類、酚類、內毒素等大量產生和吸收，從而加重肝臟解毒負荷，同時也促進肝衰竭的發(fā)展。腸道微生態(tài)治療必須作為肝衰竭綜合治療的一個不可缺少的方面[120，121]。

腸道選擇性脫污染治療是用窄譜抗菌藥物去除腸道革蘭陰性桿菌及真菌，盡可能保護腸道專性厭氧菌，減少腸道革蘭陰性桿菌過度繁殖，降低腸道內毒素水平，減少細菌異位，減少感染的發(fā)生率[122]。利福昔明是非吸收性廣譜抗菌藥物，可減少小腸細菌量，減少細菌易位，降低肝硬化感染發(fā)生率，甚至可以降低 SBP 風險率達 72%[123]。

乳酸桿菌對腸粘膜有保護作用，可以降低腸道 pH 值，阻止致病菌定植，調節(jié)腸道免疫，改善腸道功能。益生元、乳酸桿菌活菌制劑可顯著降低肝硬化自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率。 糞便細菌移植可顯著改善肝衰竭患者生存率，降低腹腔感染的發(fā)生[124]。

推薦意見：

終末期肝病合并感染腸道微生態(tài)治療

5.15 益生菌、合生元是 ESLD 合并感染的有效輔助治療方法。

5.16 糞菌移植以及腸道選擇性脫污染治療可有效降低 SBP 發(fā)生風險。

（四）終末期肝病合并感染的血液凈化治療

ESLD 患者合并感染時，選用不同模式的血液凈化（膽紅素吸附、血漿置換、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)）可清除炎癥介質和毒素，改善內環(huán)境，促進免疫重建，穩(wěn)定血流動力學，改善肝功能，協(xié)同抗感染治療。可在內科綜合治療的基礎上，酌情選擇血液凈化治療，如李氏人工肝等[125-127]。

推薦意見：

5.17 血液凈化能夠有效清除 ESLD 合并感染患者炎癥介質和毒素，穩(wěn)定內環(huán)境，促進免疫功能重建，酌情選擇人工肝等血液凈化系統(tǒng)治療。

六、終末期肝病合并感染的預后

ESLD 合并感染的預后判斷涉及肝臟疾病狀態(tài)和感染的嚴重程度。肝病和感染嚴重程度，以及相關預測模型可用于 ESLD 合并感染的預后判斷。推薦綜合采用 CTP 評分、MELD 評分、同濟預后預測模型（TPPM）、CLIF-SOFA評分以及 PCT聯合 hs-CRP 評價 ESLD 合并感染的預后[128-134]。

七、終末期肝病合并感染的預防

ESLD 合并感染的預防措施包括[135-138]：（1）積極治療原發(fā)病，改善肝臟功能。（2）強調支持治療。加強營養(yǎng)支持，穩(wěn)定內環(huán)境，維護腸道正常菌群，改善機體免疫狀態(tài)。（3）重視早期診斷。ESLD 合并感染早期表現多不典型，仔細評價患者病情變化，及時留取標本送檢病原體檢查，力爭做到早診斷、早治療。（4）合理應用抗感染藥物。嚴格掌握抗感染藥物使用和停藥的指征、劑量及療程，應盡可能根據藥敏結果或醫(yī)院感染監(jiān)控結果選用抗菌藥物。預防性及聯合應用抗菌藥物應嚴格掌握適應證。預防性使用抗菌藥物遵循足量、短程原則。 勿濫用激素等免疫抑制劑。（5）多環(huán)節(jié)控制醫(yī)院感染的發(fā)生，如定期病房的消毒和空氣通風、 加強醫(yī)務人員手衛(wèi)生、嚴格掌握侵襲性操作的指征、加強口腔護理等措施。

共識專家組名單（按姓氏筆畫）：于巖巖、王宇明、毛青、王明貴、王貴強、王福生、韋嘉、 寧琴、李太生、李蘭娟、李軍、呂曉菊、李家斌、李智偉、劉正印、張文宏、肖永紅、陳佰義、張躍新、陳智、陳韜、孟慶華、宓余強、鄭波、尚佳、俞云松、胡必杰、胡瑾華、侯金林、趙英仁、段鐘平、趙彩彥、趙鴻、唐小平、唐紅、賈繼東、盛吉芳、黃建榮、彭劼、謝青、魏來

共識執(zhí)筆兼編寫秘書組長：陳韜

編寫秘書組：陳韜、郭威、許東、倪明、馬科、陳廣

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