基于聚類分析探討中醫外治法治療癌性疼痛用藥規律

侯公瑾 柏正平 潘敏求 蔣益蘭 黃惠勇 曾普華

〔摘要〕 目的 通過聚類分析技術采集近20年來在國內醫學期刊上發表的有關中醫外治法治療癌性疼痛的處方，總結出目前中醫外治法治療癌性疼痛的處方用藥規律。方法 通過網絡檢索1997～2017年收錄在“中國知網”“維普”和“萬方”數據庫上有關中醫外治法治療癌性疼痛的中藥組方，將符合要求的文獻組方建立數據庫，進行頻數、藥性統計及聚類分析。結果 統計有效處方146首，使用中藥181味，使用頻率最高中藥主要為活血化瘀藥、開竅藥、祛風濕藥，以溫性藥和辛味藥最多，主要歸經為肝、脾、心經，聚類分析可將中藥分成六大類。結論 癌性疼痛中醫外治法以活血化瘀，通絡止痛為主，聚類分析其用藥規律為臨床使用提供了依據，為進一步明確其機制提供了中藥研究目標。

〔關鍵詞〕 癌性疼痛；中醫外治；活血化瘀；通絡止痛；聚類分析

〔中圖分類號〕R273 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.03.015

Study on Medication Principles of External Treatment of Cancer Pain with Traditional Chinese Medicine Based on Cluster Analysis

HOU Gongjin1， BAI Zhengping2*， PAN Minqiu2， JIANG Yilan2， HUANG Huiyong3， ZENG Puhua2

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China； 2. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China； 3. Hunan Engineering Research Center of Anti-tumor Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China）

〔Abstract〕 Objective To collect the prescription on external treatment of cancer pain with traditional Chinese medicine （TCM） of literature， published on domestic medical journals in recent 20 years， by cluster analysis method. Methods Prescriptions in literature from 1997 to 2017 by the database of CNKI， VIP， CBM on external treatment of cancer pain with TCM were searched， and a database of the literature that meets the inclusion criteria was established. The cluster analysis was used for frequency and medicinal property. Results The 146 prescriptions were analyzed including 181 TCM drugs. The most used kind of TCM drugs are Huoxue Huayu drug （activating blood and resolving stasis drug）， Kaiqiao drug （awaking drug） and Qufengshi drug （expelling wind-damp drug）. The hot and pungent drugs were mostly used. The channel tropism of TCM drugs focused on liver， spleen and heart. The TCM drugs can be divided into six clusters. Conclusion The mainly principle of external treatment of cancer pain with TCM are Huoxue Huayu drug （activating blood and resolving stasis drug）， Tongluo Zhitong drug （dredging collaterals and relieving pain drug）. This study will provide the basis for clinical use， and TCM research objectives for clarifing the mechanism of external treatment of cancer pain with TCM.

〔Keywords〕 cancer pain； external treatment of TCM； activating blood and resolving stasis； dredging collaterals and relieving pain；cluster analysis

癌性疼痛是很多中晚期患者常見的并發癥之一，特別是晚期癌癥患者，由于癌性疼痛導致的食欲、睡眠質量下降，加重病情惡化，嚴重影響病人的生存質量。在最近的一項Meta分析顯示：2005年～2014年間發表的研究中，超過一半的腫瘤患者接受過止痛治療，其中三分之二為晚期轉移性患者[1]。目前臨床治療癌性疼痛有效的止痛方法是按照世界衛生組織所推薦的三階梯治療方案，但即使是阿片類藥物其有效率也約為60%，但其中90%的患者存在不同程度的不良反應，如胃腸反應、便秘、成癮性等[2]。中醫外治法治療癌性疼痛是自古以來臨床中廣泛應用的治療方法，將中藥有效成分通過體表吸收以達到鎮痛效果，同時還能避免胃腸道刺激、藥物依賴等副反應。研究團隊檢索了1997～2017年現代醫學期刊文獻中運用中醫外治法治療癌性疼痛的組方，運用聚類分析探索其組方用藥規律，以期為臨床合理、準確運用中醫外治法治療癌性疼痛提供依據，為其進一步的中藥藥理、機制研究及中醫外治法創新提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

通過計算機檢索“中國知網”“維普”和“萬方”數據庫中的中文文獻，檢索年限1997～2017年；檢索詞：“中醫外治”“散”“膏”“貼”和“癌性疼痛”“癌痛”。

1.2 選擇標準

1.2.1 納入標準 選擇內容為中醫外治法治療癌性疼痛的相關文獻，研究病例確診為惡性腫瘤，疼痛數字分級法（NRS）評分≥3分，藥物為中藥復方有具體中藥組方，劑型包括膏藥、散劑、貼敷劑、巴布劑等的文獻。

1.2.2 排除標準 （1）治療方法為內服、吸入等方式的文獻；（2）中藥組方名字及組方用藥重復的文獻；（3）中藥組方中包含民族藥物組成的文獻；（4）組方藥物組成為單味中藥或中藥提取物的文獻。

1.2.3 中藥名稱的預處理 根據《中國藥典》（2015版）[3]中對文獻中出現的中藥名稱進行統一規范，如：白礬統一為明礬，番木鱉統一為馬錢子，玄胡、元胡統一為延胡索等。將中藥參照《中藥學》[4]進行分類。

1.2.4 數據庫的建立 將獲得的中醫外治法治療癌性疼痛的文獻信息進行編號，將文獻中的組方用藥信息采用Excel軟件進行數據錄入。將所用到中藥進行量化處理，符合為1，不符合標記為0；統計完所有文獻數據后，另建數據庫進行轉置處理，整理所有使用到的中藥信息，將四氣五味、歸經信息進行量化處理，符合為1，不符合標記為0。并由兩名研究人員進行數據庫的信息校對工作，以保證數據錄入的準確性。

1.3 統計方法

將建立的Excel數據導入SPSS 19.0軟件，通過統計描述計算所有使用到的中藥出現頻次以及所有中藥四氣五味、歸經信息；通過系統聚類方法，選用Ward聯接將所有中藥進行聚類分析。

2 結果

2.1 藥物統計

經網絡初次檢索文獻1 533篇，符合納入標準文獻223篇，經排除77篇，有效文獻共計146篇，使用處方共計146首，使用到中藥共計181味，所有中藥出現頻次共計1 345次，平均每張處方含9.21味中藥，平均每味中藥出現7.43次。使用頻次前21位的中藥及頻次如下：冰片（91）、乳香（86）、沒藥（78）、延胡索（49）、川烏（47）、馬錢子（39）、蟾酥（37）、血竭（35）、南星（33）、大黃（32）、全蝎（30）、莪術（30）、細辛（30）、麝香（25）、草烏（24）、蜈蚣（21）、紅花（21）、丹參（20）、三棱（17）、丁香（17）、雄黃（17）。

將181味中藥按《中藥學》進行分類，共包含19大類藥物，其中使用最多的是活血化瘀藥、開竅藥、清熱藥，各類藥物出現頻次及包含味數見表1。

根據《中藥學》統計藥物四氣五味和歸經信息，中醫外治法治療癌性疼痛的藥物以溫性藥和辛味藥最多，歸經主要為肝、脾、心經，結果見圖1-3。

2.2 基于系統聚類分析的用藥規律分析

對頻數大于15的26味中藥采用系統聚類ward聯接分析得出圖4結果，根據結果及中醫內科臨床知識，可將26味中藥大致分為6類，具體為：（1）乳香、沒藥；（2）冰片；（3）細辛、南星、川烏、草烏；（4）馬錢子、蟾酥、全蝎、蜈蚣、麝香、雄黃；（5）延胡索、三棱、莪術；（6）紅花、丹參、三七、血竭、穿山甲、土鱉蟲、大黃、半夏、姜黃、丁香。

3 討論

中醫學認為，腫瘤多屬陰寒之邪，“陰成形”，而癌性疼痛的產生多為癌毒、瘀血、寒痰等病理產物互為因果，導致臟腑虧虛，陰寒凝滯，陽氣不達，氣血不暢，經絡痹阻而產生“不通則痛”，所以臟腑虧虛、寒痰冷積、痰瘀毒結是癌痛發生的內因。治法上，外治法同內治法相似，都是采用活血化瘀、散寒止痛為法，正如清代吳尚先在《理瀹駢文》中所言：“外治之理即內治之理，外治之藥亦即內治之藥，所不同者法耳，醫理藥性無二”。根據對中醫外治法治療癌性疼痛的用藥分析發現，用藥最多的為活血化瘀藥、開竅藥、祛風濕藥。如圖1-2所示，治療癌性疼痛的中藥藥性多為辛溫之劑，辛味藥有發散解表、行氣行血作用，即辛散，在統計的所有中藥中，活血化瘀藥、開竅藥、祛風濕藥、化痰藥、理氣藥、清熱藥多具辛味，而活血化瘀藥的種類和頻次都是最多的，這也與臨床治療癌性疼痛采用活血化瘀、疏通經絡、解毒散結、通絡止痛相一致。圖3所示，治療癌性疼痛的中藥歸經多屬肝、脾、心，而主要體現在氣機調節和血液運行方面。心藏神，肝主疏泄，疼痛病機多為氣機壅塞不通而發疼痛，氣機的通暢依賴心的主宰與肝氣的條達；心主血脈，肝藏血，脾主統血，血液的運行與肝脾心密切相關，血溢脈外，則成瘀血，瘀血阻絡，則發痛癥。

根據圖4的結果，可以初步發現146首中藥方中用藥規律。第一類乳香、沒藥為活血化瘀經典藥對。《本草綱目》記載“乳香活血，沒藥散血，皆能止痛消腫、生肌，故二藥每每相兼而用”，現代藥理研究發現乳香、沒藥主要通過含有的揮發油達到止痛的作用[5]。第二類冰片的使用頻次最多，其功效為醒腦開竅、清熱止痛、去腐生肌。清·汪紱的《醫林纂要》言：“冰片……，性走而不守，亦能生肌止痛。”冰片在外用藥中的作用主要是作為透皮劑促進藥物吸收，同時具有一定的抗炎鎮痛作用。冰片中的有效成分為龍腦，朱健平等[6]通過家兔在體試驗證實龍腦能使水楊酸經皮吸收增加，而在人體皮膚蒼白試驗證明龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。孫曉萍等[7]通過大鼠炎癥模型實驗顯示冰片能明顯抑制大鼠足部腫脹和疼痛程度。第三類川烏與草烏皆辛熱有毒，均能散寒止痛，通過其含有的烏頭堿能夠迅速作用于局部脊神經，進而產生麻痹脊髓后腳的作用，阻斷疼痛向中樞傳導的感覺通路[8]。細辛中含有的揮發油不僅有透皮劑效果，還可作用于中樞神經系統而止痛。天南星也具有明顯的鎮靜止痛作用，其中天南星生品、果實、民制品的鎮痛效果最佳[9]。第四類多為動物類藥，全蝎、蜈蚣為蟲類藥物中能息風、鎮痙、止痛、散結之要藥；蟾酥具有良好的止痛作用，歷代醫家將其作為麻醉藥物之一，內服或外用于手術前局部麻醉，蟾酥能直接抑制神經纖維動作電位的形成、傳導，產生神經阻滯麻醉作用[10]。馬錢子堿及其氮氧化物能抑制大鼠的前列腺素E（PGE）、5-羥色胺（5-HT）等致痛物質的釋放，對感覺神經末梢可能有麻痹作用，同時可增加腦功能區腦啡肽的含量[11]。第五、六類藥多為活血化瘀類藥物，三棱、莪術均具破血祛瘀、行氣消積、止痛之功。延胡索“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛”，其含有的多種制劑具有明顯鎮痛、鎮靜和催眠作用，延胡索總堿鎮痛作用約為嗎啡的60%[12]。

臨床上中醫外治法能有效緩解輕度癌性疼痛，顯著改善患者的睡眠質量，提高鎮痛滿意度和治療滿意度；聯合嗎啡治療中重度癌性疼痛，能減少即釋嗎啡的用量，減少爆發痛次數，提高睡眠質量和治療滿意度，從而改善患者的生存質量[13]。通過對癌性疼痛中醫外治治法組方用藥規律的探索，可以體現其活血化瘀、通絡止痛的基本治法，佐以清熱解毒、攻毒散結等治療[14]。在外用藥中，增加辛溫類藥物的使用，以其透皮效果更佳，使有效成分更多進入體內。中藥止痛的臨床療效及藥理作用已有較多報道，而具體的中醫外治法組方藥物的有效成分，及其藥代動力學、機制等仍需進一步研究。

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