中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用：連續(xù)制造

王芬 徐冰 劉雨 李建宇 史新元 喬延江

摘要 藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）鼓勵(lì)采用創(chuàng)新制藥工藝、技術(shù)和裝備提高藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。連續(xù)制造（Continuous Manufacturing）指在一段時(shí)間內(nèi)不間斷提供原料并生產(chǎn)出終產(chǎn)品的過(guò)程。與間歇（Batch）生產(chǎn)相比，連續(xù)制造具有占地面積少、生產(chǎn)周期縮短、智能化程度高、工藝易放大、產(chǎn)品質(zhì)量一致性高等特點(diǎn)，符合未來(lái)藥品生產(chǎn)發(fā)展趨勢(shì)和需求。本文總結(jié)了連續(xù)制藥過(guò)程關(guān)鍵技術(shù)和方法，包括連續(xù)喂料、連續(xù)混合、連續(xù)制粒等單元型連續(xù)制藥過(guò)程，以及口服固體制劑、化學(xué)藥合成和生物制品的全程型連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程，介紹了停留時(shí)間分布分布（RTD）模型和過(guò)程分析技術(shù)（PAT）等先進(jìn)控制方法在連續(xù)制藥過(guò)程中的應(yīng)用，以期對(duì)我國(guó)藥品和中藥生產(chǎn)的發(fā)展提供借鑒。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計(jì);中藥;連續(xù)制造;停留時(shí)間分布模型;過(guò)程分析技術(shù)

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅵ）：Continuous Manufacturing

Wang Fen1， Xu Bing1，2，3， Liu Yu4， Li Jianyu1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Joyea Co.， LTD.， Danyang 212300， China）

Abstract The pharmaceutical quality by design （QbD） encourages the use of innovative pharmaceutical technologies and equipment to improve drug quality and production efficiency. Continuous manufacturing refers to the process of supplying raw materials and producing the final product without interruption over a period of time. Compared with batch production， continuous manufacturing has the characteristics of less floor space， shorter production cycle， higher intelligence， easier process scale-up and higher product quality consistency， and meets the development trend and demand of drug production in the future. This paper summarizes the key technologies and methods of continuous pharmaceutical processes， including continuous feeding， continuous mixing， continuous wet granulation， and full-scale continuous production process of oral solid dosage preparations， chemical products and biological products. The applications of residence time distribution （RTD） model and process analytical technology （PAT） and other advanced control methods to the continuous pharmaceutical processes were also reviewed to provide references for the development and manufacturing of Chinese medicine preparations.

Key Words Quality by design; Chinese medicine; Continuous manufacturing; Residence time distribution model; Process analytical technology

中圖分類(lèi)號(hào)：R283.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.007

目前藥品生產(chǎn)主要以間歇方式進(jìn)行，間歇式生產(chǎn)指產(chǎn)品在每個(gè)單元操作后收集，至實(shí)驗(yàn)室中檢驗(yàn)合格后，轉(zhuǎn)至下一單元操作。間歇生產(chǎn)操作靈活性較強(qiáng)，便于根據(jù)市場(chǎng)需求調(diào)整生產(chǎn)計(jì)劃;設(shè)備費(fèi)用較低，企業(yè)投入較少，風(fēng)險(xiǎn)較小;可以根據(jù)原料的性質(zhì)調(diào)整各個(gè)操作單元的工藝參數(shù)，以應(yīng)對(duì)來(lái)自于原材料的變異。然而間歇生產(chǎn)也存在諸多劣勢(shì)[1]，如：生產(chǎn)過(guò)程為階段式生產(chǎn)，投料和出料不同步，耗時(shí)長(zhǎng);中間品的存儲(chǔ)占用空間大;質(zhì)量控制采用中間體和終產(chǎn)品抽樣檢測(cè)，檢測(cè)速度慢且具有滯后性，當(dāng)樣品檢測(cè)完成后，該批次生產(chǎn)已經(jīng)結(jié)束，若檢驗(yàn)不合格，將造成損失;產(chǎn)品質(zhì)量在批與批之間存在變異或波動(dòng);實(shí)驗(yàn)室研究至工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模放大中存在一系列的困難等。

為克服間歇生產(chǎn)存在的諸多問(wèn)題和缺陷，國(guó)外高校、科研機(jī)構(gòu)和大型制藥企業(yè)紛紛開(kāi)展連續(xù)型制藥設(shè)備及工藝的研究和應(yīng)用。目前，連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，CM）過(guò)程沒(méi)有確切統(tǒng)一的定義，其概念更多是相對(duì)于間歇過(guò)程而言。美國(guó)藥品生產(chǎn)先進(jìn)技術(shù)聯(lián)盟（Consortium for the Advancement of Manufacturing of Pharmaceuticals，CAMP）對(duì)連續(xù)制造過(guò)程的定義是：在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)提供原料，不間斷的生產(chǎn)出最終產(chǎn)品的過(guò)程。與間歇生產(chǎn)相比，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在[2，3]：生產(chǎn)周期縮短，生產(chǎn)效率極大提高;生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化、封閉化程度高，人工干預(yù)少;設(shè)備體積小，占地面積少;物料損耗少，生產(chǎn)成本低;整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施高強(qiáng)度過(guò)程分析和先進(jìn)工藝控制，產(chǎn)品質(zhì)量一致性較高。

根據(jù)是否形成最終產(chǎn)品，連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程可以分為單元型和全程型2種。單元型連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程主要有連續(xù)干燥、連續(xù)混合、連續(xù)制粒、連續(xù)壓片等。全程連續(xù)指由多個(gè)工藝單元組成的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，原料和產(chǎn)品以相同的速率連續(xù)的流入和流出。鑒于連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程的諸多優(yōu)勢(shì)，本文圍繞國(guó)外連續(xù)型制藥生產(chǎn)過(guò)程研究動(dòng)態(tài)、單元型連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程、全程型連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程和連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中在線質(zhì)量控制技術(shù)的應(yīng)用四方面內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)介紹，以期對(duì)國(guó)內(nèi)中藥制藥過(guò)程研究發(fā)展提供借鑒。

1 分類(lèi)綜述

1.1 連續(xù)型制藥過(guò)程研究動(dòng)態(tài) 2004年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（USA Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）頒布了過(guò)程分析技術(shù)（PAT）工業(yè)指南，鼓勵(lì)在生產(chǎn)過(guò)程中引進(jìn)更多的自動(dòng)化控制技術(shù)和手段，以此提高藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。相對(duì)于間歇生產(chǎn)過(guò)程而言，連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程更加適合自動(dòng)化控制技術(shù)和在線分析技術(shù)的使用，符合PAT實(shí)時(shí)控制的理念。此后，美國(guó)有機(jī)粒子結(jié)構(gòu)系統(tǒng)工程研究中心（Engineering Research Centerfor Structured Organic Particulate Systems，C-SOPS）建立了連續(xù)制藥先進(jìn)制造實(shí)驗(yàn)室（Continuous Pharmaceutical Advanced Manufacturing Laboratory，CPAML）對(duì)連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行研究。

2007年，諾華制藥公司投資6 500萬(wàn)美元，與麻省理工大學(xué)開(kāi)展為期十年的合作，建立連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程研究中心，開(kāi)發(fā)連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程新技術(shù)，以此替代原來(lái)的間歇生產(chǎn)方式。該項(xiàng)目由7到10位成員組成，包括麻省理工學(xué)院的學(xué)生、博士后、科學(xué)家和諾華公司的工程師和科學(xué)家。前期研究將主要依托麻省理工學(xué)院博士計(jì)劃進(jìn)行，后續(xù)工作將轉(zhuǎn)移至諾華公司進(jìn)行工業(yè)化研究及應(yīng)用[4]。

2009年，歐盟與包括拜耳、阿斯利康等公司在內(nèi)的25個(gè)合作伙伴投資3 900萬(wàn)美元，在德國(guó)勒沃庫(kù)森建立靈活（Flexible），快速（Fast），面向未來(lái)（Future）的（F3）工程，對(duì)制藥和化工的連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行研究。除此以外，還有其他小規(guī)模研究計(jì)劃，如位于法國(guó)圖盧茲的梅森歐洲過(guò)程創(chuàng)新項(xiàng)目（The Maison Europeenne des Procedes Innovants，MEPI）研究連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程[5]。

2011年，美國(guó)FDA資助國(guó)家醫(yī)藥技術(shù)和教育研究所（National Institute for Pharmaceutical Technology and Education，NIPTE）3 500萬(wàn)美元，部分經(jīng)費(fèi)將用于連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程的研究。與此同時(shí)，英國(guó)工程和物理科學(xué)研究委員會(huì)（The UK Engineering and Physical Sciences Research Council，EPSRC），主要由斯特拉思克萊德大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)，包括：巴斯大學(xué)、劍橋大學(xué)、愛(ài)丁堡大學(xué)、格拉斯哥大學(xué)、赫瑞瓦特大學(xué)、拉夫堡大學(xué)等大學(xué)以及葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康等制藥公司，致力于在連續(xù)生產(chǎn)和結(jié)晶過(guò)程方面的創(chuàng)新[6]。

2015年，由美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由魯瑪卡托（Lumacaftor）和依伐卡托（Ivacaftor）組成的用于治療囊性纖維化的復(fù)方藥物。該藥由Vertex制藥公司研發(fā)，商品名為Orkambi，是第一個(gè)獲批采用連續(xù)制造技術(shù)生產(chǎn)的藥物。2016年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生公司申報(bào)采用連續(xù)制造工藝生產(chǎn)的抗HIV藥物地瑞納韋。

2017年，美國(guó)羅格斯大學(xué)C-SOPS監(jiān)管工作組響應(yīng)美國(guó)FDA的政策起草了連續(xù)制造工業(yè)指南草案，以鼓勵(lì)連續(xù)制造技術(shù)的應(yīng)用[7]，該指南比較了間歇式生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)的不同，闡述了口服固體制劑的系統(tǒng)規(guī)模，單元操作規(guī)模，散裝物料規(guī)模3種制造過(guò)程，以及PAT等先進(jìn)控制技術(shù)在連續(xù)制造過(guò)程中的應(yīng)用。美國(guó)FDA就這份文件向公眾征求意見(jiàn)，希望就已經(jīng)發(fā)布的其他連續(xù)生產(chǎn)相關(guān)建議征求意見(jiàn)，找到用于選擇，指定，實(shí)施，控制和優(yōu)化口服固體制劑的連續(xù)藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的科學(xué)方法和政策法規(guī)。

有效的工藝控制，必須了解單元操作之間的相互作用，支出反饋/前饋控制，藥品連續(xù)制造表征通過(guò)系統(tǒng)變化和障礙，了解不同批次的原料之間的相互作用，能從障礙中隔離壞料，在所有的操作單元有綜合的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，并管理來(lái)自于所有的上線/在線測(cè)量系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，保證藥品最終質(zhì)量。彌補(bǔ)了間歇式生產(chǎn)這方面存在的不足。

1.2 單元型連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程 液體制劑可實(shí)施管道化生產(chǎn)，因此其內(nèi)在固有的連續(xù)化程度較高。固體粉末制劑可以通過(guò)真空抽送或螺桿輸送、振動(dòng)輸送進(jìn)行管道化生產(chǎn)，但需要專(zhuān)門(mén)的氣動(dòng)設(shè)備，能耗大，連續(xù)化程度較低。本文以下主要圍繞固體制劑連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程研究現(xiàn)狀，介紹連續(xù)喂料過(guò)程、連續(xù)混合過(guò)程、連續(xù)制粒過(guò)程等單元型連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程。

1.2.1 連續(xù)喂料 在進(jìn)行連續(xù)制藥生產(chǎn)時(shí)，最常以失重式給料機(jī)（LIW）和稱(chēng)重式給料機(jī)進(jìn)行喂料。失重式喂料機(jī)主要由3個(gè)部分組成[8]：1）喂料料斗;2）稱(chēng)重系統(tǒng);3）調(diào)節(jié)器組成，如下圖1。當(dāng)喂料發(fā)生時(shí)，物料和喂料器共同連續(xù)的進(jìn)行稱(chēng)重，隨著物料送到下一個(gè)操作單元后，得到真實(shí)的失重速率，將它與預(yù)先設(shè)定好的失重速率進(jìn)行比較，通過(guò)在線調(diào)節(jié)喂料速率來(lái)自動(dòng)修正偏離設(shè)定點(diǎn)的偏值，提高了給料的準(zhǔn)確度和精度，失重式給料機(jī)中常常配置攪拌式螺桿，常用的螺桿結(jié)構(gòu)為單螺桿和雙螺桿結(jié)構(gòu)，螺桿與物料之間的相互作用關(guān)系給料能力，而物料本身的性質(zhì)，給料機(jī)的性能包括料斗，螺桿的螺間距，螺紋頭數(shù)，螺槽深度，PLC（可編程序控制器），工藝參數(shù)也產(chǎn)生影響。不同螺桿結(jié)構(gòu)可以解決由于粉體性質(zhì)所引起的鼠洞，架橋，坍塌等問(wèn)題[9]。

圖1 失重式給料機(jī)示意圖

注：A：料斗;B：出料口;C：控制面板;D：電機(jī);E：稱(chēng)重系統(tǒng)

實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)不同粉體的不同物料屬性來(lái)選擇不同的喂料機(jī)，目前應(yīng)用較為成熟的是K-Tron LIW系列[10]，失重式粉末給料機(jī)有K-Tron，K-ML-D5-KT20型號(hào);失重式顆粒喂料機(jī)有K-Tron，K-CL-24-KT24;還有一種微量的失重式給料機(jī)K-Tron，K-CL-SFS-MT12，可以達(dá)到0～500 g/h的微量給料;改進(jìn)的失重式給料機(jī)K-Tron，K-CL-24-KT24 modified，用于潤(rùn)滑劑和低劑量的API（活性藥物有效成分）的給料，喂料量為0～150 g/h。

1.2.2 連續(xù)混合 混合過(guò)程在制藥生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛，混合效果對(duì)藥品的均一性和穩(wěn)定性具有重要影響。傳統(tǒng)藥物粉末混合主要采用間歇式操作設(shè)備，如V型混合機(jī)、Bin料斗混合機(jī)、雙錐混合機(jī)、三維混合機(jī)等。間歇式混合構(gòu)成終點(diǎn)判斷需要離線取樣分析，工藝周期較長(zhǎng)。若組分粒徑、形狀、密度不同，已混合均勻的物料在儲(chǔ)料器中或傳輸過(guò)程中還會(huì)發(fā)生分離或分層從而影響后續(xù)工藝質(zhì)量[11]。

連續(xù)混合的概念最早由Williams提出[12]。后來(lái)，Pernenkil和Cooney發(fā)表了關(guān)于連續(xù)粉末混合的綜述[13]，指出如果能夠以連續(xù)混合替代間歇混合，產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率將得到極大的提高[14]。最常見(jiàn)的連續(xù)攪拌機(jī)類(lèi)型被稱(chēng)為管式攪拌機(jī)，管狀攪拌器由一個(gè)水平的（或接近水平的）管和一個(gè)帶葉片的葉輪組成，材料通常在穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)入一端，管內(nèi)的葉片不斷旋轉(zhuǎn)，物料在管內(nèi)混合并隨著葉片向前移動(dòng)，到達(dá)另一端出料口，在重力的作用下流出，進(jìn)入下一操作單元。例如瑞士Gericke公司開(kāi)發(fā)的GCM系列連續(xù)混合機(jī)。見(jiàn)圖2。RalfWeinekotter等[15]設(shè)計(jì)了一個(gè)典型的連續(xù)混合方案。見(jiàn)圖3。API和賦形劑分別由失重式喂料機(jī)送入連續(xù)混合機(jī)中，使API和賦形劑分布均勻，混合均勻后的粉末流入下游工藝;通過(guò)控制不同的物料的加入時(shí)間，通過(guò)電腦記錄成分的濃度，產(chǎn)品生產(chǎn)能夠達(dá)到300 kg/h。影響連續(xù)混合機(jī)的參數(shù)有攪拌器角度，攪拌速度、葉片數(shù)量、葉片角度對(duì)物料通過(guò)量的影響;羅格斯大學(xué)的Portillo等[16]設(shè)計(jì)采用連續(xù)流“高剪切”混合器對(duì)對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行混合，在出料口端用近紅外光譜分析物料成分含量;發(fā)現(xiàn)向上的葉片加工角度和低的葉輪旋轉(zhuǎn)速度會(huì)延長(zhǎng)物料在設(shè)備內(nèi)的駐留時(shí)間，并且物料駐留時(shí)間變異性隨著葉片加工角度降低和葉輪旋轉(zhuǎn)速度增高而增大。

圖2 Gericke公司的連續(xù)混合裝置圖

1.3 連續(xù)制粒

制粒是藥物生產(chǎn)中非常重要的過(guò)程，膠囊劑、片劑、顆粒劑（如中藥的配方顆粒等）等都涉及到制粒工藝。制粒操作包括干法制粒和濕法制粒，其中濕法制粒是固體制劑中最重要的制粒方式之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)70%的顆粒是以濕法制成[17]。本部分主要介紹可以進(jìn)行連續(xù)濕法制粒的技術(shù)，包括連續(xù)雙螺桿擠出濕法制粒和連續(xù)高速剪切濕法制粒。

圖3 一種連續(xù)混合實(shí)驗(yàn)裝置

1.3.1 連續(xù)雙螺桿濕法制粒 雙螺桿濕法制粒（Twin-screw Set Granulation，TSG）通過(guò)飼料器將粉狀固體和粘合劑（非熱熔方式）連續(xù)地傳遞到料桶，料筒內(nèi)有互相嚙合的兩根螺桿，通過(guò)特定螺牙設(shè)計(jì)和雙螺桿同向共旋轉(zhuǎn)推動(dòng)產(chǎn)生必要的能量，將物料沿著螺桿長(zhǎng)度方向連續(xù)地混合，使粘合劑均勻分散在物料中并進(jìn)行研磨擠壓，在料筒末端將濕顆粒破碎。TSG將傳統(tǒng)的濕法制粒工序集成一體，可極大的縮短制造周期，減小中轉(zhuǎn)物料存儲(chǔ)空間。

影響擠出制粒效果的參數(shù)主要有：螺桿轉(zhuǎn)速、粉末和液體的給料速度、螺桿設(shè)計(jì)方式、長(zhǎng)度、筒管溫度、混合類(lèi)型，粘合劑濃度、出口形式和加入方式等[18]。1986年，Gamlen等[19]在生產(chǎn)撲爾息痛時(shí)使用了（TSG）雙螺桿制粒，是制藥領(lǐng)域使用濕法制粒的第一個(gè)成功案例。Schroeder等[20]研究了螺旋擠出制粒過(guò)程變量對(duì)顆粒性能的影響，發(fā)現(xiàn)3個(gè)過(guò)程變量（螺桿速度、送粉速度和液固比）對(duì)顆粒的粒徑分布、強(qiáng)度、形狀和顆粒結(jié)構(gòu)有影響，通過(guò)改變所有3個(gè)過(guò)程變量可以改變平均粒度分布。根特大學(xué)的Margot Fonteyne等[21]用拉曼和近紅外光譜，粒度分布儀對(duì)對(duì)無(wú)水茶堿-乳糖混合物的連續(xù)濕團(tuán)聚過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)的進(jìn)行了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)評(píng)估，實(shí)時(shí)對(duì)顆粒的固態(tài)特征和顆粒大小進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)給料速度和筒的溫度對(duì)顆粒的影響很大，在升高溫度的條件下制粒能力明顯增強(qiáng)，溫度升高降低物料了吸水能力，留下更多的添加水用于粒子橋接，升高溫度減少了最終產(chǎn)品的粗顆粒，增加了球形顆粒的生產(chǎn)。

1.3.2 連續(xù)高速剪切濕法制粒 德國(guó)的Ldige CoriMix1 CM5連續(xù)高速剪切混合制粒機(jī)[22]由一個(gè)水平腔（38 cm長(zhǎng)，直徑12 cm）與旋轉(zhuǎn)軸組成，旋轉(zhuǎn)軸上不同的刀片配置使其具有不同的功能：加速/預(yù)混合，制粒和顆粒成型，旋轉(zhuǎn)軸的轉(zhuǎn)速可以高達(dá)4 000轉(zhuǎn)，在離心力和重力的作用下，制粒機(jī)里保留的物料在容器壁上形成環(huán)狀層，液體組分通過(guò)蠕動(dòng)泵從單相的噴嘴以液滴形式從環(huán)狀物料層的頂端滴入，環(huán)形層里面的粉末和液滴在制粒單元中混合，在靜態(tài)的腔壁和旋轉(zhuǎn)軸之間存在高的速度差，顆粒不斷形成，顆粒的生產(chǎn)量可以達(dá)到10～80 kg/h。

Wei Meng等人[23]研究了一種安慰劑配方的連續(xù)高速剪切濕法制粒過(guò)程，配方中包含70%的α—半乳糖和30%的微晶纖維素（Avicel PH101），然后在連續(xù)高剪切混合造粒機(jī)Glatt GCG 70中進(jìn)行造粒，如圖3，運(yùn)用Ioptimal設(shè)計(jì)對(duì)制粒過(guò)程中的2個(gè)變量（旋轉(zhuǎn)速度，液固比）和設(shè)計(jì)參數(shù)（葉片的配置，嘴的位置）進(jìn)行了分析，多因素方差分析發(fā)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)速度和液固比對(duì)制粒過(guò)程起主導(dǎo)作用，并對(duì)顆粒的粒徑分布（Granule Size Distribution，GSD）有顯著影響。

圖4 Glatt GCG 70連續(xù)高剪切混合制粒機(jī)

注：A：喂料機(jī);B：篩分機(jī);C：液相;D：旋轉(zhuǎn)軸;E;葉片

圖5 制粒軸和葉片設(shè)計(jì)

1.4 連續(xù)流化床干燥 流化床干燥是將散粒狀的固體物料由加料器加入流化床干燥器中，熱空氣由流化床底部經(jīng)分布板與固體物料接觸，進(jìn)行物料與氣體之間的熱傳遞與水分傳遞，物料干燥后由排料口排出[24]。流化床干燥是一種有效的固體干燥類(lèi)型，每一單個(gè)顆粒的整個(gè)表面都可以在飛行階段進(jìn)行干燥，具有傳熱性能優(yōu)異，干燥時(shí)間理想的優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)的間歇式流化床干燥是將潮濕的起始產(chǎn)品逐批加入干燥器的材料容器中進(jìn)行干燥，熱量伴隨空氣進(jìn)入，干燥過(guò)程中空氣的溫度可以變化，影響最終產(chǎn)品的含水量。連續(xù)流化床干燥中含水分的初產(chǎn)品連續(xù)不斷地輸入，并通過(guò)過(guò)程室，有效的干燥是由不同的空氣溫度保證的，如果最后一個(gè)空氣室是用冷空氣操作的，干燥的產(chǎn)品可以在離開(kāi)過(guò)程室前冷卻。FonteyneMargot等[25]研究了連續(xù)式粉末-片劑生產(chǎn)線的六室流化床干燥器中對(duì)基于近紅外的在線濕度定量方法的全面驗(yàn)證，開(kāi)發(fā)了水分定量偏最小二乘法（PLS）模型，并且在此期間通過(guò)在線收集光譜進(jìn)行了20次校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)。

1.5 全程型連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程

組成全程生產(chǎn)過(guò)程系統(tǒng)的各工藝單元，在結(jié)構(gòu)上密不可分，在功能上相互協(xié)調(diào)影響，共同完成中藥生產(chǎn)任務(wù)。一個(gè)單元的輸出是與之相連的單元的輸入，下游單元受上游單元的影響，最終的產(chǎn)品則是各單元累積作用的結(jié)果，本部分介紹了口服固體制劑，化學(xué)原料藥，生物制品，中藥的連續(xù)制造生產(chǎn)線。

1.5.1 口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)線 目前國(guó)外已建立的連續(xù)藥品生產(chǎn)線主要以口服固體制劑為主。瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)藥技術(shù)研究所與Glatt公司、Hoffmann公司提出半連續(xù)化生產(chǎn)概念，同時(shí)考慮間歇式和連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)，并建立了準(zhǔn)連續(xù)化的生產(chǎn)線。見(jiàn)圖6。主要由稱(chēng)量系統(tǒng)、制粒系統(tǒng)、干燥系統(tǒng)、篩分系統(tǒng)、傳輸系統(tǒng)、存儲(chǔ)系統(tǒng)組成[26]。該系統(tǒng)將專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的小批次半連續(xù)生產(chǎn)高剪切混合器與Glatt公司的多單元流流化床干燥器相連。物料由投料器吸入，經(jīng)過(guò)稱(chēng)量系統(tǒng)稱(chēng)量，進(jìn)入制粒系統(tǒng)制粒，然后將濕顆粒過(guò)篩，經(jīng)過(guò)三單元的流化床干燥器干燥，干燥后的顆粒過(guò)篩后，細(xì)粉返回重新制粒，成型顆粒進(jìn)入存儲(chǔ)系統(tǒng)備用。該連續(xù)生產(chǎn)線可以開(kāi)展小規(guī)模批次供臨床試驗(yàn)用的藥品生產(chǎn)，也可以進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

美國(guó)羅格斯大學(xué)建立了連續(xù)粉末直接壓片中試工廠[27]，該生產(chǎn)線由三層組成，頂層設(shè)置了粉末喂料器，中間層為連續(xù)混合，底層用于壓片，利用重力進(jìn)行物料輸送。東芬蘭大學(xué)建立了PROMIS連續(xù)干法制粒-壓片生產(chǎn)線[28]，采用模塊化設(shè)計(jì)，片劑可以通過(guò)干法造粒或直接生產(chǎn)壓縮。德國(guó)GEA公司開(kāi)發(fā)了ConsiGmaTM連續(xù)壓片多功能平臺(tái)[29]，ConsiGmaTM系統(tǒng)專(zhuān)為插入式流程，先進(jìn)先出生產(chǎn)（避免回混）而設(shè)計(jì)，提供一致的質(zhì)量并允許對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行在線控制。該系統(tǒng)可配置為進(jìn)行原料配料和混合，濕法或熔融造粒（使用相同的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿造粒裝置），干燥（冷卻造粒），壓片，包衣和質(zhì)量控制，全部在一條生產(chǎn)線上。ConsiGmaTM以節(jié)能的方式提供最大的產(chǎn)量，已經(jīng)使用超過(guò)120種不同的配方進(jìn)行了測(cè)試，并已被若干大型制藥公司和研究制造中心使用。

圖6 一種連續(xù)制粒干燥生產(chǎn)線

1.5.2 化學(xué)原料藥連續(xù)合成工藝線 在化學(xué)藥品合成工藝中，連續(xù)流體化學(xué)合成的成功案例越來(lái)越多，包括萘丁美酮[30]，青蒿素[31]，伊馬替尼[32]，魯非酰胺[33]，普瑞巴林[34]，依法韋侖[35]，阿利吉侖[36];英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的Samir Diab等人[37]開(kāi)發(fā)了抗組胺藥苯海拉明的連續(xù)上游加工的工藝模型，在線合成和純化載體溶劑和純凈混合物實(shí)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的苯海拉明的連續(xù)流動(dòng)合成，麻省理工（MIT）Timothy Jamison教授團(tuán)隊(duì)和MIT的Klavs Jensen教授的實(shí)驗(yàn)室合作開(kāi)發(fā)環(huán)丙沙星全連續(xù)合成[38]，運(yùn)用連續(xù)流動(dòng)合成技術(shù)成功實(shí)現(xiàn)抗生素-環(huán)丙沙星連續(xù)全合成，全合成過(guò)程需要6步，包括過(guò)濾和結(jié)晶，總共需9 min（傳統(tǒng)釜式工藝共需要100 h以上），全連續(xù)工藝總收率和傳統(tǒng)工藝相當(dāng)（60%左右）。是至今取得的最長(zhǎng)的全連續(xù)流動(dòng)全合成案例。David Acevedo等人[39]正在研究連續(xù)結(jié)晶體系，結(jié)晶過(guò)程用PAT工具（在線拉曼顯微鏡和聚焦束反射顯微鏡，F(xiàn)BRM）進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，是第一個(gè)開(kāi)始卡馬西平連續(xù)結(jié)晶的多晶型轉(zhuǎn)變的研究。麻省理工大學(xué)Andrea Adamo等人[40]構(gòu)造了一個(gè)連續(xù)流動(dòng)合成和配制活性藥物成分（API）的可重構(gòu)制造平臺(tái)，由連續(xù)的端到端綜合系統(tǒng)組成，整個(gè)系統(tǒng)平臺(tái)1.0米（寬）×0.7米（長(zhǎng)）×1.8米（高），系統(tǒng)每天從原料產(chǎn)生足夠的數(shù)量以供應(yīng)數(shù)百到數(shù)千的口服或口服局部液體劑量，例如鹽酸苯海拉明，鹽酸利多卡因，地西泮，和符合美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸氟西汀等。

1.5.3 生物制品連續(xù)生產(chǎn)線 連續(xù)生物加工的概念曾主要用于分子生物制劑的制造中，如蛋白質(zhì)，生長(zhǎng)因子和生物制藥用途的次級(jí)代謝產(chǎn)物，目前連續(xù)生物加工已經(jīng)探索到了細(xì)胞水平，Martina Miotto等人[41]開(kāi)發(fā)了一種多功能的智能表面涂層，能夠控制人角膜基質(zhì)細(xì)胞的吸附，增值和自我脫落，細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)的生長(zhǎng)條件下培養(yǎng)，吸附著的細(xì)胞不斷增值以補(bǔ)充不斷自我分離的細(xì)胞，形成了一個(gè)封閉的，連續(xù)的生物處理平臺(tái)，每小時(shí)大約可以恢復(fù)總貼壁細(xì)胞的1%，產(chǎn)率可以維持一個(gè)月。藥明生物與頗爾公司（Pall Corporation）創(chuàng)建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，以期開(kāi)發(fā)完整的單克隆抗體連續(xù)生產(chǎn)工藝，計(jì)劃從單個(gè)工藝點(diǎn)的生物制藥連續(xù)工藝運(yùn)行，逐漸過(guò)渡到全工藝連續(xù)生產(chǎn);新成立的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室將采用頗爾生命科學(xué)平臺(tái)獨(dú)特的Cadenc集成式連續(xù)流生物處理系統(tǒng)，通過(guò)連續(xù)生產(chǎn)工藝與一次性使用平臺(tái)的整合，將確保工藝的靈活性，避免交叉污染，幫助企業(yè)在更少的廠房空間內(nèi)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)，有效降低生產(chǎn)成本。目前越來(lái)越多的學(xué)術(shù)研究人員和工廠開(kāi)始加入到持續(xù)生物制品的加工研究中。

1.5.4 中藥連續(xù)制造關(guān)鍵技術(shù) 近年來(lái)，我國(guó)中藥生產(chǎn)自動(dòng)化建設(shè)方面有了較快的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了若干中藥過(guò)程單元工藝參數(shù)的精確控制，改變了以人工操作為主的落后生產(chǎn)方式，實(shí)現(xiàn)了部分工段和單元的操作自動(dòng)化。基于設(shè)備集成的中藥制造系統(tǒng)運(yùn)行模式的實(shí)現(xiàn)，極大提高了中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程的效率。伴隨我國(guó)經(jīng)濟(jì)體制的轉(zhuǎn)變，積極開(kāi)發(fā)并應(yīng)用先進(jìn)的過(guò)程控制和在線優(yōu)化技術(shù)，改善過(guò)程控制性能，減小過(guò)程變量的波動(dòng)幅度，保證最終藥品質(zhì)量的均一穩(wěn)定具有重要作用，同時(shí)對(duì)于增強(qiáng)中藥制劑產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力，提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益具有重要意義。北京同仁堂已安裝了一個(gè)全封閉，自動(dòng)化中藥粉碎，混合，計(jì)量分裝系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)3年的研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)踐，實(shí)現(xiàn)了人員節(jié)約40%以上，場(chǎng)地節(jié)約30%以上，能耗節(jié)約20%以上，物料收率提升，環(huán)保節(jié)約生產(chǎn)量。

1.6 連續(xù)制藥過(guò)程實(shí)時(shí)控制

連續(xù)型藥品生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，從原料投入到最終產(chǎn)品產(chǎn)出的全過(guò)程需要實(shí)施在線監(jiān)測(cè)和控制，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量變異并保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。

1.6.1 停留時(shí)間分布模型 停留留時(shí)間分布（Residence Time Distribution，RTD）定義為：在一個(gè)連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)中，固體或者液體停留在一個(gè)或者多個(gè)操作單元中的時(shí)間概率分布。連續(xù)單元操作的性能是由間歇和軸向流疊加的反應(yīng)2個(gè)子過(guò)程所決定的。因此，對(duì)不同連續(xù)單元操作進(jìn)行停留時(shí)間分布描述，是運(yùn)行連續(xù)生產(chǎn)工藝或理解并提高連續(xù)生產(chǎn)線性能的關(guān)鍵步驟。通過(guò)對(duì)制粒操作單元進(jìn)行示蹤響應(yīng)實(shí)驗(yàn)，可獲得連續(xù)制粒過(guò)程中的停留時(shí)間分布。示蹤物質(zhì)可以使用離線取樣進(jìn)行分析測(cè)量。RTD高度依賴(lài)于設(shè)備內(nèi)材料的流動(dòng)行為，因此示蹤劑的存在不應(yīng)影響物料流動(dòng)的性質(zhì)。如果脈沖技術(shù)不可靠或不準(zhǔn)確，可采用階躍變化方法。由停留時(shí)間分布可分別計(jì)算平均停留時(shí)間和方差（平方的標(biāo)準(zhǔn)偏差）。平均停留時(shí)間用來(lái)量化停留時(shí)間分布長(zhǎng)短，而標(biāo)準(zhǔn)偏差是用來(lái)確定其停留時(shí)間分布寬度。此外，RTD可以對(duì)制粒工藝參數(shù)變化較為敏感，需要研究并建立單元操作設(shè)計(jì)空間。

1.6.2 在線質(zhì)量監(jiān)控技術(shù) 目前，用于連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程的在線監(jiān)控的技術(shù)主要包括近紅外（Near Infrared，NIR）光譜技術(shù)、拉曼（Raman）光譜技術(shù)、紫外（UV）光譜技術(shù)等，其中近紅外光應(yīng)用最為廣泛。NIRS測(cè)量樣品不需要預(yù)處理實(shí)時(shí)信息從過(guò)程中獲得。與傳統(tǒng)的方法不同分析，近紅外光譜非?？焖伲瑹o(wú)創(chuàng)，提供樣品有關(guān)的物理和化學(xué)信息，可以在線使用測(cè)量，用于定性分析和定量分析。Burgbacher等[42]采用近紅外光譜技術(shù)對(duì)干燥過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，表明其可以作為判斷干燥效果的一種有效方法。Chablani等[43]采用在線近紅外光譜技術(shù)對(duì)雙螺旋擠出制粒后的流化床干燥過(guò)程中水分的含量進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Vanarase等[44]使用近紅外光譜技術(shù)對(duì)微晶纖維素、對(duì)乙酰氨基酚、硬脂酸鎂和膠質(zhì)二氧化硅的連續(xù)混合過(guò)程中對(duì)乙酰氨基酚的濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。使用在線監(jiān)測(cè)可以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。

2 討論

連續(xù)藥品生產(chǎn)（CPM）是一種新的生產(chǎn)模式，具有顯著的工藝效益，包括節(jié)約成本和提高材料效率，提高產(chǎn)品質(zhì)量和提高生產(chǎn)安全性等方面有著巨大的應(yīng)用價(jià)值。連續(xù)處理為減少成本提供了重要的機(jī)會(huì)，通過(guò)大幅度減少由于小型生物反應(yīng)器導(dǎo)致的設(shè)備占地面積而降低成本節(jié)，省占地空間;取消中間儲(chǔ)存罐和非增值的單元操作，提高了生產(chǎn)力，設(shè)備利用率。連續(xù)型生產(chǎn)過(guò)程采用更多的在線檢測(cè)和控制設(shè)備，從原料投入到最終產(chǎn)品產(chǎn)出的過(guò)程的全面監(jiān)控，提高了生產(chǎn)過(guò)程的透明性，利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量追溯。但并不是所有產(chǎn)品或工藝都適用連續(xù)制造方法生產(chǎn)，每種原料藥將必須對(duì)其成為連續(xù)制粒的候選產(chǎn)品和為其開(kāi)發(fā)相關(guān)的工藝的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中其中一環(huán)節(jié)或設(shè)備出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，對(duì)下一環(huán)節(jié)操作將會(huì)產(chǎn)生影響，間歇式生產(chǎn)在這方面有彈性;另外，連續(xù)生產(chǎn)需要的設(shè)備費(fèi)用高，技術(shù)人員要求高。綜上所述，連續(xù)制造在藥品現(xiàn)代化發(fā)展中既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。

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