中藥質量源于設計應用：工藝控制策略

連傳運 徐冰 王秋平 于佳琦 史新元 喬延江

摘要 在藥品質量源于設計（Quality by Design，QbD）框架下，工藝控制策略是用于確保產品質量和工藝性能符合預期目標的一套計劃性控制方法和步驟的組合。工藝控制策略的先進程度取決于對藥品和制藥工藝的理解和相關知識水平的積累。目前，國內制藥工藝控制正經歷從質量源于檢驗（QbT）模式向QbD模式的轉變。本文總結并比較了分別由美國FDA的Lawrance Yu和國際制藥工程協會PQLI工作組提出的工藝控制策略等級模型。介紹了藥物產品質量實時放行測試、工藝設計空間、工藝前饋控制和反饋控制、工藝閉環控制、工藝智能控制等先進工藝控制方法和策略，及其在中藥和藥品生產中的應用。

關鍵詞 質量源于設計;中藥;實時放行檢驗;前饋/反饋控制;閉環控制

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅴ）：Process Control Strategy

Lian Chuanyun1， Xu Bing1，2，3， Wang Qiuping4， Yu Jiaqi1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Beijing China Resources Hi-tech Natural Medicine Co.， LTD. Beijing 102100， China）

Abstract Under the framework of pharmaceutical quality by design （QbD）， a process control strategy is defined as a combination of a set of planning control methods and procedures used to ensure product quality and process performance which meets expected goals. The advanced process control strategy depends on the understanding of pharmaceutical processes and the accumulation of relevant knowledge. At present， the control of the domestic pharmaceutical process is experiencing a shift from the quality by testing （QbT） mode to the QbD mode. This paper summarizes and compares the hierarchy models of process control strategy proposed by Lawrance Yu of the U.S. FDA and the PQLI working group of the International Society of Pharmaceutical Engineering. Advanced process control methods， such as realtime release testing of drug product quality， process design space， feedforward control and feedback process control， closed-loopprocess control and intelligent process control， as well as their applications in Chinese medicine and pharmaceutical production were reviewed.

Key Words Quality by Design （QbD）; Chinese medicine; Real time release testing （RTRT）; Feedforward and feedback control; Closed-loop control

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.006

藥品開發和生產以獲得滿足臨床需求的產品和穩健可靠的制造工藝為目標。傳統藥品開發和生產注重對物料、中間產品和成品的質量檢驗和質量標準的建立，工藝開發多采用單變量、試錯的方式。該模式對應質量源于檢測（Quality by Testing，QbT）或質量源于檢驗（Quality by Inspecting，QbI）。2005年ICH在Q8指南中定義了制藥質量源于設計（Quality by Design，QbD）：“一套系統的、從預先確定目標出發，基于充分的科學知識和質量風險管理的研發方法，強調對產品和工藝的理解以及工藝控制”[1]。

ICH Q8（R2）中指出控制策略是用來保證能持續生產出預期質量的產品[2]。ICH Q10中定義控制策略為：源于對現行產品和工藝的理解，用于確保工藝性能和產品質量所做的一套規劃性的控制。控制應建立在對處方、工藝和產品的理解之上。理解的核心是確定影響產品質量的變異性來源，以及變異對工藝、中間體和產品質量的影響。理解并識別變異源有助于將過程質量控制點前移，以減少對最終產品進行檢驗放行的依賴性。

隨著藥品制造技術的進步和藥品質量管理理念的穿心，工藝控制正逐步由檢驗控制、統計控制向預測性控制和綜合智能化控制方向發展。本文擬對當前制藥工藝控制策略進行總結，并介紹先進工藝控制策略的實施方法和應用。

1 分類綜述

1.1 從QbT到QbD QbT模式的特點為可快速獲取滿足最低藥品質量管理法規要求的產品，但也存在難以克服的矛盾：1）采用固定或有限的原輔料批次作為研究對象，所建立的產品質量標準只能反應有限的工藝能力水平;2）未考慮處方原輔料、工藝和產品性能之間的多變量交互影響，生產工藝參數往往控制在固定點，工藝輸入的變化會導致產品質量的波動，且工藝參數無法應對原料批次和質量的波動;3）無法形成對生產過程質量缺陷本質原因的有效回顧和追溯，工藝控制能力和產品一次成型率較低，長期生產成本較高。

與QbT相比，QbD更重視對處方、工藝和產品關系的理解，將藥品質量的控制貫穿整個藥品研發和生產過程的整個生命周期中，并致力于解決QbT模式的內在矛盾。表1總結了QbT模式和QbD模式的特點和區別。QbT模式以事后檢驗為主，屬于被動質量控制;而QbD模式將質量控制前移，強調工藝理解和工藝缺陷的預防，屬于主動質量控制。QbT模式在經驗基礎上，通過對質量指標和工藝參數進行控制，實現各個單元控制，是一種孤立的控制。而QbD模式下更注重過程質量傳遞，研究質量指標和工藝參數的相關性，建立量化預測模型，在單元控制基礎上結合系統控制，使各個單元下的控制聯系在一起，是一種更系統的控制。

近期，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）出臺的有關中藥研發和生產管理的相關政策中，也引入部分QbD的思想，更加注重科學性，強調可指導性和可操作性。在2017年10月發布的《中藥經典名方復方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》中引入了部分QbD術語，如質量概貌對應QbD中的產品目標質量概況（Quality Target Product Profile，QTPP），以及關鍵工藝參數（Critical Process Parameters，CPP）、關鍵質量屬性（Critical Quality Aattribute，CQA）等，要求對質量屬性和關鍵質量屬性進行研究，并開展藥材、飲片及“標準煎液”的質量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“標準煎液”的相關性來確定該飲片的關鍵質量屬性，要求針對不少于3個產地的不少于15批次藥材的質量屬性進行分析，說明藥材產地、采收期、產地加工等質量風險點，并根據藥材質量波動制訂相應的控制標準，體現量值傳遞。2017年9月CFDA發布的《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》中要求以“質量源于設計”的思路和理念開展生產工藝變更研究，發揮研究的主動性，研究建立全面、系統的質量風險管理體系。可見我國中藥生產工藝管理和控制在保持自身特色的同時并引入國際先進的制藥理念，中藥制藥行業標準正逐步與國際標準相接軌。

1.2 工藝控制策略分級 國際制藥工程學會（ISPE）推出了產品質量生命周期應用指南（PQLI），為藥品的生產過程中運用QbD提供了具體可操作的方法和參考。PQLI工作組將控制策略分為3個等級，每個等級的內容均考慮了患者和生產企業兩方面的需求。等級1要求工藝控制策略滿足患者對藥品安全性和有效性的需求，即對產品CQA進行控制，滿足生產企業對工藝可行性、生產安全、成本、效率和環境保護的需求。等級2把患者和生產企業的需求，轉化為生產中的控制指標，通過對生產設施的運行的監控，控制CQAs，如對工藝參數、物料屬性、成分等進行控制來滿足等級1的患者和生產企業的需求。等級3利用實時在線質量控制，工程學方法或者其他的先進分析檢測技術，實現等級2中對原輔料的監測，工藝參數，生產條件等控制，如采用原位（In-line）在線（On-line）、近線（At-line）或離線（Off-line）等PAT控制方法，采用工藝模型和自動化控制程序等實現在GMP條件下的生產。

美國的FDA的Yu等[3]將工藝控制策略分為3個等級，其中等級3（level 3）的工藝控制是傳統模式QbT理念下的工藝控制，主要依靠終端藥品質量檢測，把原料的屬性差異和工藝參數固定。由于對

表1 總結了QbT模式和QbD的模式的特點和區別

CMAs和CPPs對藥品CQAs影響的理解有限，任何工藝參數的變更都需要上報監管部門批準，生產中靈活性低。等級2（level 2）的工藝控制建立在對原料、工藝和產品質量屬性關系理解的基礎上，控制影響藥品質量的各個工藝階段因素，建立工藝參數設計空間，是基于QbD理念指導下的工藝控制，提高了工藝控制的靈活性，將質量控制前移，降低了終端產品的質量檢驗的壓力和風險。等級1（level 1）利用自動化技術和工程方法實現實時監測原料、中間體重，以及產品的關鍵質量屬性，根據輸入原料的質量波動可自動調節工藝參數，采用過程分析技術（Process Analytical Technology，PAT），進行產品實時放行，從而保證藥品關鍵質量屬性符合標準且具有良好的批間一致性。

由ISPE和Yu的工藝控制策略分級為制藥企業進行工藝控制方案的選擇提供了思路和方法。可以看出，更先進的工藝控制方式更有利于在保證藥品質量的同時提高生產效率并減低生產成本，而先進工藝策略的實現依賴于對制藥工藝的透徹理解，即充分理解工藝輸入和輸出之間的關聯關系。現有中藥生產控制質量控制模式還處于較低級別范圍，雖有部分先進控制策略（如PAT）的應用，但由于缺乏對反映制藥工藝中原料、工藝和產品之間的關系的數據和知識積累，先進工藝控制策略尚未全面發揮其作用。

1.3 先進工藝控制策略

ICH Q8（R2）中，生產工藝和工藝控制的最低限度為通過最優化方法獲取最佳工藝條件，制訂固定工藝參數，采用離線分析和中間測試判斷質量。而更先進的質量源于設計方法為建立工藝設計空間，工藝控制中使用統計學方法，使用PAT工具、使用適當的前饋和反饋控制，支持批準后的持續改進等。雖然先進控制還沒有嚴格統一的定義，但先進控制的任務很明確，就是要滿足采用常規控制無法滿足的工藝控制需求，解決無法進行自動控制的復雜工業過程控制問題。在藥品的生產中采用先進控制與在線優化技術，可為藥品質量提供更大程度的保證。

1.3.1 實時放行測試 ICH Q8（R2）對實時放行測試（Real Time Release Testing，RTRT）的定義為：在工藝數據的基礎上，評估和保證中間過程和/或最終產品質量的能力，通常包含了被測物料屬性與工藝控制的有效組合。ICH Q8（R2）文件指出實時放行測試可以取代藥品的終端產品檢測，但是不能取代GMP要求的產品放行所需的審核和質量檢測步驟。相比于僅對最終產品進行檢測，在藥品研發和生產領域進一步應用過程分析技術（PAT）、質量源于設計（QbD）和質量風險管理（QRM）等原則，適當結合工藝控制、實時監測、物料屬性可以為藥品質量提供更大程度的保證，同時可以進行工藝參數的調節和優化[4]。

歐盟《藥品生產質量管理規范》（EU-GMP）附錄17對實時放行測試的要求是藥品必須符合其已經批準的規格標準，并且通常可以通過實施一系列針對活性物質或成品的完整測試而放行到市場上。只有在經過授權的特定情況下，可以基于制造工藝、產品知識、工藝理解與控制過程中收集的信息進行批放行。RTRT通過對相關中間過程物料屬性和過程參數檢測來預測成品的質量，在符合質量標準的條件下進行放行，可以應用到生產過程中的所有階段，包括藥物原料和制藥中間體在內的各類型的對象。

參數放行屬于RTRT的一種，主要用于最終滅菌工藝生產的無菌制劑[5]，是指為保證最終滅菌產品在用藥方面的安全性。ICH Q8 Q&A中指出參數放行是基于工藝數據（如溫度、壓力、最終滅菌的時間、理化指標），而非針對一個特定樣品屬性進行檢測。“參數放行”在嚴格實施GMP體系的基礎上，是GMP的高級階段，更具針對性的細化和可量化的控制指標體系，根據監控生產全過程所獲得的信息，以及滅菌工藝驗證的數據資料，對產品的無菌保障進行評價，是基于對關鍵工藝控制數據的審核來放行最終滅菌產品，而不需要依據最終對產品進行無菌測試來放行產品，以確認達到藥典規定的無菌保障水平，從而替代成品無菌檢查的放行系統。參數放行已在美國、歐盟等成員國、澳大利亞、加拿大等發達國家有效實施，我國目前仍處在研究論證的階段[6]。

日本藥品與醫療器械管理局（PMDA）提供了按照QbD原則進行“櫻花片”（Sakura Bloom Tablets）[7]的研制的模板，并建立了該片劑的溶解度實時放行測試方法。見圖1。在對櫻花片制備工藝進行QbD模式開發的過程中，利用所積累的工藝知識和工藝模型辨識了原料藥粒徑、制成顆粒粒徑、素片硬度3個對片劑溶出度有關鍵影響的過程變量，并用于建立了溶出度預測的多元線性回歸模型，預測誤差為1.6%。本課題組孫飛等嘗試建立了中藥三七總皂苷片溶出度實時放行測試方法[8-9]，通過實驗設計的方法確定五種有效成分的溶出度和藥片抗張強度為CQAs，建立了多模塊偏最小二乘模型。

圖1 “櫻花片”溶解度實時放行測試方法

1.3.2 工藝設計空間 ICH Q8（R2）定義設計空間（Design space，DSp）是對工藝輸入（原材料屬性和工藝參數）和關鍵質量參數之間的多維組合和相關關系的描述。在設計空間中進行操作，得到的產品總能滿足質量標準。可以為各個生產單元建立獨立的設計空間，也可以建立多單元的操作設計空間，而貫穿整個工藝系統的設計空間會使生產更加靈活。建立CQAs，CPPs和CMAs之間的明確關系，即工藝過程建模，是DSp應用的關鍵[10]。用于工藝建模的數據可以來自實驗設計（DOE），亦可來自工業規模的批次記錄。商業化生產規模設計空間的建立和驗證是設計空間應用的前提。

本課題組徐冰等[11]最早提出建立中藥制劑生產工藝設計空間的設想，開發了高維設計空間，并以荷葉中荷葉堿和荷葉黃酮的乙醇提取工藝為例提出了中藥制劑生產工藝設計空間通用的研究方法。徐冰等[12]在銀杏葉片濕法制粒工藝控制和優化中，以顆粒中值粒徑（D50）和松裝密度（Da）為關鍵質量屬性，采用多元線性回歸模型建立D50和Da與片劑抗張強度的關系模型，基于模型開發顆粒關鍵質量屬性設計空間。羅贛等[13]以隱丹參酮、丹參酮IIA提取率為CQA，以乙醇濃度、乙醇倍量、煎煮時間為關鍵CPP，采用中心點復合設計安排實驗，基于二次多項式回歸模型開發丹參醇提工藝設計空間。劉倩等[14]建立了六一散混合過程的小試和中試的設計空間，中試設計空間明顯小于小試設計空間，說明混合過程放大效應較大，在實際應用中應選用合適的工藝參數，避免放大效應對生產造成影響。戴勝云等[15]分別采用貝葉斯概率法，區間估計法和蒙特卡羅仿真法評價中藥設計空間的可靠性，發現在設計空間邊緣，實際值與預測值會存在較大差異，模型不能準確預測，實際應用中應規定設計空間的失敗邊界。

1.3.3 前饋和反饋控制 ICH Q10對前饋的定義為：采用過程或系統的預期實施效果或結果所做的修正或控制;對反饋的定義為：根據過程或系統的實施效果或結果所做的修正或控制;指出前饋/反饋可以技術性的應用于工藝控制策略，也可以概念性的應用于質量管理。

圖2 前饋和反饋控制示意圖

前饋控制最主要的優點就是當工藝系統的干擾（如原料波動）發生后，控制變量還未發生變化，前饋控制機制在產品質量出現偏差之前就已經產生了控制作用，理論上可以把偏差消除。需要注意的是前饋控制屬于開環的控制系統，需要根據控制的需求選擇相應的控制方法，一種前饋控制作用只能消除一種干擾的作用。徐冰[16]在清開靈注射液的生產中，將經過七個單元處理后的金銀花液中的綠原酸濃度范圍作為優化目標，通過遞進偏最小二乘方法建立了金銀花七單元前處理生產工藝系統模型，在生產過程進行至每一個單元時，根據已發生的工藝信息對產品質量的達標概率進行貝葉斯概率預測，若存在質量偏差的可能性，則可啟動前饋控制機制，實現下一單元的優化調節操作，最終保證產品質量始終朝向預期目標方向，降低過程質量變異和波動，提高終產品質量一致性。

反饋控制是屬于閉環控制系統，分正反饋和負反饋，如葛蘭素史克公司在藥物的結晶過中程利用過程分析技術（PAT）結合反饋控制來控制晶體的大小和形狀[17]，從而獲得所需要的晶體。反饋控制的主要缺點是具有延時性，即從發現偏差到采取更正措施之間可能有時間延遲現象。周海燕等[18]針對清開靈生產過程梔子提取液中梔子苷提取率這一關鍵質量屬性，基于μ±3σ原則建立了Shewhart控制圖，構建梔子前處理生產工藝參數的多變量統計過程控制模型，采用Shewhart控制圖和指數加權移動平均（EWMA）控制圖實現梔子前處理工藝中質量參數的監控，采用多變量統計過程控制圖進行多個過程參數的監控，結合貢獻圖實現工藝分析和故障診斷。策略徐冰[19]以清開靈注射液為研究對象，將過程性能指數Pp和Ppk應用于中藥生產過程能力分析，通過計算過程性能指數，并對金銀花醇沉加醇過程建立多變量統計控制模型（MSPC）對過程終點進行判斷[20-21]，來進行反饋控制。

實際應用中可以將前饋和反饋控制結合起來形成了前饋-反饋控制系統（FFC-FBC）。既能發揮前饋及時校正的特點，又具有反饋能克服多種干擾對被控變量始終檢驗的優點，在中藥生產中具有良好的應用潛力。

1.3.4 閉環在線控制 閉環控制指作為被控制變量輸出結果以一定方式返回到作為控制的輸入端，并對輸入端施加控制影響的一種控制關系，可以實現過程自動化，而不需要人工進行干預。在控制論中，閉環通常指輸出端通過“旁鏈”方式回饋到輸入端，輸出端回饋到輸入端并參與對輸出端再控制。閉環控制主要依靠反饋的重要作用來進行校正，消除難以預料或不確定因素的影響，但不如開環控制及時，在偏差出現后才進行控制。如圖4所示把近紅外在生產過程中監控的數據輸入工藝模型中進行計算分析，將結果輸入到控制系統中，在開環和閉環控制中分別進行自動和手動控制調節工藝參數。

圖3 開環和閉環示意圖

1.3.5 智能控制 智能控制作為先進控制理論發展的高級階段，是具有智能信息處理、智能信息反饋和智能控制決策的控制方式，主要用來解決生產中復雜系統的控制問題。智能控制研究對象的主要特點是具有不確定性的數學模型、高度的非線性和復雜的任務要求。智能控制以控制理論、計算機科學、人工智能、運籌學等學科為基礎，擴展了相關的理論和技術，其中應用較多的有模糊邏輯、神經網絡、專家系統、遺傳算法等理論，以及自適應控制、自組織控制和自學習控制等技術。智能控制理論是建立被控動態過程的特征模式識別，基于知識、經驗的推理及智能決策基礎上的控制，在工藝控制中主要利用專家系統、神經網絡、模糊系統等工具。

專家系統是一個具有大量的專門知識與經驗的程序系統，根據某領域一個或多個專家提供的知識和經驗或者來自實驗數據中獲得的知識，進行推理和判斷，可用于過程故障診斷、監督控制。神經網絡是模仿人的神經網絡進行分布式并行信息處理的算法數學模型，可以為復雜的非線性建模提供有效的方法，可以用于控制系統的設計。模糊系統，是一種將輸入、輸出和狀態變量定義在模糊集上的系統，未來可望來表達確定性和不確定性兩類經驗，并將2種經驗混合總結發現知識，進而改善已有的控制。

2 討論

QbD目的在于鼓勵對產品和工藝過程有更深入的理解，來提高生產的效率，為患者提供藥品的質量保證[22]。未來的工藝控制必定是各種先進的技術的結合體，實現藥品生產全過程的智能化。隨著物聯網，數據分析技術，自動化工程等發展，未來的生產過程中人類、機器、資源、生產線等生產元件能夠相互通信，監控整個生產過程，實時監測故障并進行優化。智能生產監控調節整個生產環節，數據處理進行數據的分析計算、存儲，數據傳輸采集設計、開發、生產有關的所有數據。建立藥品的生產數據庫，對藥品各個過程進行質量監管，最終達到確保“數據完整性”“產品質量”和“患者安全”的目的。

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