中藥質量源于設計方法和應用：全過程質量控制

張娜 徐冰 陳衍斌 戴勝云 史新元 喬延江

摘要 質量控制經歷了檢驗質量控制、統計質量控制和全面質量控制3個階段。為實現全面質量控制，Juran提出質量源于設計（Quality by Design，QbD），將質量的概念擴展到產品質量活動的各個領域和環節。中藥全過程質量控制與質量源于設計等全面質量控制理念的內涵具有內在一致性，為QbD在中藥研發和生產中的應用奠定了良好基礎。本文提出并闡釋了中藥全過程質量控制的2個維度，即從研發到生產的產品生命周期維度和從原料到產品的中藥產業鏈維度?？偨Y了中藥全過程質量控制在中藥材種植加工過程、中藥制劑生產過程和中藥產品流通過程的應用。

關鍵詞 質量源于設計;中藥;全過程質量控制;生命周期;產業鏈

Chinese Medicine Quality Derived from Design Methods and Applications for-（Ⅷ）：Holistic Quality Control

Zhang Na1， Xu Bing1，2，3， Chen Yanbin4， Dai Shengyun1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Shanxi Buchang Pharmaceuticals Co.， Ltd， Xi′an 710075， China）

Abstract Quality control has experienced three stages：inspection quality control， statistical quality control and total quality control. In order to achieve total quality control， Juran proposed the quality by design （QbD）， which extends the concept of quality to various fields and stages of quality related activities. The content of holistic quality control of Chinese medicine and quality by design is inherently consistent， which lays a good foundation for the application of QbD in the research and development of Chinese medicine products. This paper presented and explained the two dimensions of quality control in the whole process of Chinese medicine， that was， the product life cycle dimension from R&D to commercial production and the industrial chain dimension from raw materials to final products. And this paper had also summarized the application examples of holistic process quality control of Chinese medicine in herbal planting process， the production process of Chinese medicine preparation and the circulation process of Chinese medicine products.

Key Words Quality by design （QbD）; Chinese Medicine; Holistic process quality control; Life cycle; Industrial chain

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.005

中醫藥作為我國獨特的衛生資源，具有巨大的經濟潛力和原創科技優勢，同時在經濟社會發展中發揮著重要作用。隨著中藥產業的飛速發展，中藥產品的安全性和質量穩定性成為影響中醫藥發展的關鍵因素，因此，在國家標準化體系建設的大環境下，中醫藥產業全過程質量控制得到廣泛關注?！吨腥A人民共和國中醫藥法》第21條中明確指出：國家制定中藥材種植養殖、采集、貯存和初加工的技術規范、標準，加強對中藥材生產流通全過程的質量監督管理，保障中藥材質量安全。《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）》提出：構建現代中藥材流通體系，實施中藥材質量保障工程，建立中藥材生產流通全過程質量管理和質量追溯體系?！丁敖】抵袊?030”規劃綱要》提出：全面加強藥品監管，形成全品種、全過程的監管鏈條。工信部“十三五”《醫藥工業發展規劃指南》中也明確要求企業需要貫徹執行質量源于設計理念（QbD），結合先進的質量管理方法和控制技術，建立貫穿產品生產整個生命周期的質量管理和全產業鏈質量追溯體系，以保證產品生產全過程質量控制。

1 分類綜述

1.1 全過程質量控制 質量管理的發展從20世紀初開始，經歷了3個階段。第一階段為質量檢驗階段，以1911年Tayler出版的《科學管理原理》為代表[1]，其質量控制方式是由質量檢驗人員采用各種檢測設備和儀表檢驗產品是否符合質量標準，剔除質量不合格的廢品，保證出廠產品的質量。但是由于多數檢驗以事后檢驗為主，無法實現在生產過程中的全數產品檢驗，因此無法到達有效的控制和預防。

第二階段為統計質量控制階段，以1924年Shewhart發明的統計質量控制圖[2]，以及1929年Dodge和Romig提出的統計抽樣檢驗原理為代表[3]，其質量控制方式是將數理統計和檢驗技術相結合，控制生產過程并預防產出廢品，質量管理由終端檢驗轉移到對生產過程的控制。但其局限為過分強調數理統計方法對質量控制的重要性，而缺乏對產品質量形成過程的全局意識。

第三階段為全面質量管理階段，以1961年Feigenbam提出的全面質量控制（Total Quality Control，TQC）為代表[4]，TQC在充分滿足用戶要求的條件下，采用最經濟的方式，進行相應的研究、設計、生產和服務，把企業的質量研發、質量維持和質量提高構成有效的體系。為實現全面質量管理，Juran自1985年發展形成了質量源于設計（Quality by Design，QbD）理論[5]，提出了質量3部曲（Quality Trilogy），即質量計劃、質量控制和質量改進，奠定了現代質量管理的基礎。全面質量管理的特點可以歸納為3點，分別為“全員”“全過程”和“全面”[4]。其中“全過程”是指產品質量產生、形成和實現的過程，如Juran質量螺旋（Quality spiral）模型中反映質量形成規律的13個環節。

藥品GMP開始出現于全面質量管理階段，以1963年美國FDA發布的《藥品生產質量管理規范》為代表。隨后在長期的藥品生產實踐中，不斷吸收、引入科學管理的思想和方法，藥品質量保證的內容也在不斷豐富和深化。人用藥品注冊技術國際協調會最初在ICH Q8中引入QbD理論，之后頒布了ICH Q9“質量風險管理”和ICH Q10“制藥質量體系”[6-7]，均對QbD理論進行相應的說明和規范。目前，尚處在概念階段的ICH Q12將會擬引入生命周期理念為產品質量提供動態全程的保證[8]。ICH質量指南把制藥產業中產品生產到銷售全流程看作為一個整體為出發點，通過基于QbD理論的全過程質量設計、監測和管理控制藥品質量，構建適用于整個制藥行業的全過程質量控制理論和技術支撐。

1.2 中藥全過程質量控制的2個維度

中藥全過程質量控制包括2個維度，即中藥產品生命周期維度和中藥產業鏈維度。中藥產品生命周期維度涵蓋一個產品從設計研發到生產銷售、再到退市的全過程;中藥產業鏈維度對應某批次產品從原料到終產品的全過程。

1.2.1 從研發到生產 由于中醫藥理論傳承了中華傳統文化的眾多特點，導致對于具有中藥特色的中藥藥性理論、配伍理論、定量理論以及復方藥物的物質基礎等難以用明確的現代科學技術解釋清楚，因此中藥研發尚處于基礎研究階段[9]。

在研發階段需重點關注療效問題，主要體現在對有效處方的前期篩選工作，需要在提高藥效穩定性上進行探索和創新[10]。新藥藥物研究開發過程中，研究者大部分只重視制劑工藝的設計和產品質量控制的策略而忽視對處方本身有效性的篩選，對處方本身是否可以發揮原有的藥效沒有充分重視，而實際上處方本身的藥效對于新藥的藥效發揮具有至關重要的決定性。藥品研發過程中應該時刻謹記藥品的療效是新藥制劑研發的核心，中藥制劑的生產首先必須保證要有確切的臨床療效。在確定研發對象的療效、劑型、劑量等問題后，才去考慮生產過程的質量一致性。

在生產過程中，將中藥產品質量控制從產品質量檢驗標準轉移到科學管控中成藥制造全流程上是目前中藥生產需要重點關注的問題。影響產品質量的因素較多，中藥產品經預處理之后，通常需通過對產品劑型進行設計以保證產品的流通和服用效果。并且成型過程中應注意輔料的加入與否，來保證產品藥效的發揮，同時可以借助先進的藥物生產設備，確保藥物的成型質量[11]。亦可對劑型進行改善以適應不同的用藥需要，如傳統的六味地黃丸改成六味地黃軟膠囊和六味地黃膠囊[12]。“藥品質量出自于生產制造方式”，將現有中藥制藥工藝與工程進行精細化研究，將原有粗放生產制造過程改為融入中藥質量控制的精細制藥生產過程，建立具有自調、自控、自進化機制的藥品質量全過程控制系統，使制藥技術水平不斷提高，逐步完善和提升制藥產品的質量，以此提高藥品評價標準[13]。因此，針對研發到生產過程質量控制，浙江大學嚴斌俊等[14]提出數據驅動的中藥制藥過程質量控制，從中藥研發或工業生產的數據中發現生產規律，指導中藥生產質量控制的過程。同時，在藥品研發和生產階段質量控制過程中也廣泛使用近紅外光譜技術，如藥材的定性鑒別與定量分析、炮制過程、提取過程、分離純化過程、濃縮過程、制粒干燥過程、混合過程、中成藥片劑的包衣過程和中成藥的檢驗也均有應用[15-16]。

1.2.2 從原料到產品 中藥從原料到產品，中間經歷了諸多形態的改變，如原藥材、飲片、煎液、粉末、顆粒、片等，每一次形態的改變都會對產品產生質量產生極大的影響，甚至同一種原料經過相同的生產過程，最后產品質量都會千差萬別。因此，從原料到產品過程中的每一環節都需重點關注以確保最終產品質量的一致性。

首先是中藥材環節，整個中藥流通環節（種子/種苗-藥材市場-消費者）混亂無序，頻繁發生藥材摻假事件，藥材安全問題受到嚴重影響，導致原料到產品階段的質量控制問題不容忽略，因此建立中藥材質量追溯體系，追溯系統通過全國統一中藥材物聯網管理平臺的建立，對所有錄入平臺的中藥材實現生產到銷售的去昂過程追溯，最終已達到由最終消費品向中藥生產源頭的全程追溯[17-18]。陳士林課題組根據對于道地藥材實踐和生態型理論的研究，創新性提出道地藥材研究和綜合評價新體系，不僅可以對于源頭藥材質量控制提供新技術和新方法，并且為道地藥材在基因生態方面的鑒定和深入研究奠定基礎[19-20]，實現了對不同產區的道地藥材的鑒別溯源及道地性評價。

其次，中藥飲片生產制備根據“依法炮制”，飲片質量評價根據“生熟有度”。由原料種植到采收加工，中間不可忽視的便是炮制、切片等加工工藝。中藥飲片炮制前后化學成分變化復雜，影響原料質量。因而建立飲片生產全過程的中藥飲片質量保障體系，并對炮制工藝技術和飲片質量評價技術進行傳承和創新，對于確保中藥臨床療效至關重要。例如傳統原料有“發汗”的炮制環節，而由于傳統工藝無法滿足現代大批量生產的需求，新型“微波干燥”等技術應運而生，應用于現代中藥炮制[21]。同時，由于中藥飲片存在偽品冒充正品或摻偽、非藥用部位等雜質過多、混淆品問題、非法染色問題等多種質量問題[22]，因此中藥飲片質量控制刻不容緩。

進而，在中藥生產加工過程中，中間體的質量控制也不容忽略。課題組徐冰基于金銀花醇沉過程采用NIR光譜將醇沉加醇過程劃分4個階段，應用化學計量學有序聚類分析，對4個階段分別建立MSPC監控模型，成功應用于對金銀花醇沉加醇過程的質量監控中[23]。孫飛采用NIR光譜和過程參數，以三七總皂苷顆粒D10和Db為例，建立中間體CQAs的實時放行測試方法，并基于β-期望容許區間確定片劑有效成分含量實時放行控制限，創新性地解決了NIR用于中藥產品質量RTRT可靠性評價的問題，從而確保產品質量[24]。

因此，秉持中藥全過程質量控制的理念，根據中藥材多成分、流通系統復雜及生產過程影響因素多等特點，構建中藥綜合多指標質量控制標準、中藥原料和飲片質量評價標準、中藥質量追溯體系以及中藥全過程質量管理和監控體系，采用“頂層設計-分步實施-系統整合”的模式將以上五個體系融合，實施覆蓋中藥生產全過程的質量控制[25]。值得注意的是，中藥產品質量標準逐漸由一種或幾種成分檢測，上升到中藥Q-marker，即中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制的層次，以便更全面的控制中藥產品質量[26]。

1.3 中藥材種植加工全過程質量控制 國際上將質量追溯系統的概念標準定義為“擁有等級的識別碼對物品或行為的足跡和使用定位給予跟蹤的能力”。從消費者和信息管理者2個層面對質量追溯進行闡釋，可以理解為消費者對物品的追蹤是在時間與空間上對物品數量與質量進行檢測。而對于時間管理者則在于在整個供應鏈中追蹤追溯產品并將實物和信息系統相結合。

2013年10月，商務部、國家食品藥品監管總局等8個部門下發了《關于進一步加強中藥材管理的通知》，提出明確指示，要求建立中藥材流通追溯體系，鼓勵和引導在中藥材流通中，中藥飲片、中成藥生產企業逐步使用可追溯的中藥材為原料。我國參考國外的發展經驗[27]，對追蹤追溯系統的研究始于2002年。中藥材質量的影響因素包括從藥材產地、栽培、管理、采收、加工、運輸到最后的銷售貯藏等各個過程各個環節。將追溯追蹤的先進技術貫穿于中藥產品生產流通銷售全過程，不僅保證了藥材質量的可控性，而且也為有力保障了消費者的生命安全。中藥材質量溯源體系構建是龐大而復雜精細的過程，其技術層面涉及中藥材（基原、藥材、飲片等）質量鑒定評價、中藥材質量數字化評價和流通過程中質量數字化后的信息化評價[28]。國家中藥材流通追溯體系根據現代流通方式，采用高科技信息技術，將中藥種植、采收、加工和流通全過程建立網絡平臺進行電子化管理，從而形成來源可追、去向可查、責任可究的質量安全追溯系統化鏈條[29]。能夠實現條碼識別、模塊管理、客戶端平臺查詢等相關功能。

同時，可追溯系統可作為企業信息化的一種方式，通過利用現代社會科技產物的計算機、網絡和數據庫等多信息采集技術平臺，將企業生產經營產生的所有信息進行有效控制和集成化管理，還能快速促進企業經濟效益和市場競爭力的提升。

中藥質量樹是一種過程分析方法，同時中藥質量樹基于科學工作流的中藥飲片全程質量控制和管理系統的開發方法，通過構建以中藥質量為質量樹頂事件，根據生產過程中的各項影響中藥飲片質量的物理和化學指標以及生產過程中的關鍵工藝參數為底事件，建立中藥全過程產業鏈質量樹理論模型。根據模型對影響中藥質量安全的關鍵可控點進行快速預判并且預警，以實現中藥質量安全風險狀態的監管[30]。

目前，國內一些企業已經涉足中藥材可追溯系統的建立，如康美藥業為最大限度地保證中藥原材料的質量，培育優質種苗、改良土壤，實施中藥材規范化種植;在中游環節，建立中藥材溯源體系，達到所有批次產品從原料到成品、從成品到原料的雙向追溯體系和質量全面管控的目標;在產業鏈下游，建設完善的GSP物流管理體系，確保健康產品在物流環節的安全和質量。

1.4 中藥制劑生產全過程質量控制

中藥制劑生產過程屬于一個復雜系統，其中包括多個環節、多個層次以及多個操作工藝單元，一旦任何環節、任何工藝單元甚至是工藝參數出現失誤，都會影響最終產品質量，影響產品效能的正常發揮。針對中藥制劑生產的復雜性，不同企業采取了各具特色，同時又富有針對性的全過程質量控制方法。

同仁堂堅持傳承“炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力”優良行業文化，堅持“配方獨特、選料上乘、工藝精湛、療效顯著”的傳統制藥特色。與北京中醫藥大學合作，先后完成“國公酒在線質量控制與縮短儲存期的研究”以及“安宮牛黃丸生產過程質量評價方法研究”等項目。目前，同仁堂已經在中藥材、中藥液體制劑、口服固體制劑等相關領域針對生產過程中中間體以及最終成品建立了相應的快速質量分析方法體系，實現了從原料藥到成品整個過程的多環節質量控制，并建立了相應的系統研究平臺，以確保產品質量的可控性。

康緣藥業于2012年投資4.8億元設計建設新一代中藥注射劑提取精制數字化工廠[31]。工廠創新集成具有自主知識產權的先進制藥技術、信息化技術，并首次研究建立中藥制藥過程知識管理系統，實現中藥復雜體系生產過程自動化、信息化、數字化的智能生產、系統、全面地解析了中藥藥效物質基礎，優先確定能反映臨床療效的質控標準，建立全面質量過程控制體系。使中藥生產過程多成分、多參數等復雜體系控制技術難題得到有效解決，實現中藥生產過程數字化、標準化，有效確保中藥產品的質量穩定和安全有效。

東阿阿膠股份有限公司在生產復方阿膠漿產品時，將近紅外（NIR）光譜技術應用于其生產全過程中進行質量控制[32]。通過原料藥材的質量控制、提取工藝和堿沉工藝的在線監控、以及復方阿膠漿成品的快速分析和不開瓶檢驗技術，初步實現了復方阿膠漿生產過程的可視化，增強了企業對生產過程的可控，并且有效提高了不同批次產品質量間一致性。

江中藥業將數字化管理模式引入企業質量管理系統中。為此江中藥業不僅將常規指標如成品出廠合格率、中間體一次性合格率、外部抽檢合格率等進行數字化精準規定，并且在過程控制中新增了相應質量控制指標，如投訴率、表面微生物合格率、凈化區監控合格率、偏差發生率、控制標準數據化等，以更好的保證產品質量得到有效控制，使產品質量控制目標更加明確。

天士力企業內部采用的質量控制標準比中國藥典更為嚴格。由此提出復方中藥從原料到產品全過程指紋圖譜辨識的監控評價的整套體系。并且根據企業自身發展需求，建立了從中藥種植到產品營銷，從藥品研發到臨床試驗的全過程質量管理體系。創新地研制了配備在線監測系統的自動化、智能化的滴丸制備生產線，可以在生產過程中實時采集并且分析生產過程中的數據，極大可能的提升了產品質量控制的實時性，達到有效控制中藥制劑生產過程質量的目標;同時建立了GMP標準的制劑生產車間，實現了從提取到產品包裝各個環節的標準化、規范化管理。

1.5 中藥流通全過程質量控制 新版GSP在藥品流通全過程的質量管理和風險控制方面進行了相應強化，不僅填補了藥品在運輸管理、第三方醫藥物流和冷鏈管理等方面的規則空白，而且實現了管理理念從“全面質量管理”到“全產業鏈質量管理”的轉變，對于提高藥品流通全過程的質量風險控制具有明顯提升效果。此外，國家出臺一系列規范中藥材種植養殖、采集、加工的技術規范和中藥材質量的標準，如《中華人民共和國藥典》《中藥材生產質量管理規范（試行）》《中藥材倉庫技術規范》《中藥材倉儲管理規范》等?？捎杏行У谋Ｕ现兴幉牡馁|量，并指導相關部門制定完善中藥材相關技術規范、標準。如制定中藥材種植規范和中藥材種子、種苗相關鑒定培育標準，對于無公害種植過程中的田間管理、投入品施用操作環節的技術要求和控制標準進行相應規定;并且對于建立相應人工種植、養殖以及野生中藥材采收、加工等具體操作規范和細化標準;制定產品后期包裝、運輸、儲藏等管理規范和標準等。

2 討論

中藥全過程質量控制具有系統性、前沿性和挑戰性，基于全面質量管理的理念，中藥全過程質量控制不僅有助于建立中藥產品質量標準，而且有利于提升中藥制藥企業內部的自我質量要求，由此可見覆蓋中藥產品生產全過程的質量控制的落實和實施可以保證中藥產品的質量評價體系、風險和預測標準得到更加系統化的保障。同時，需要不斷吸收引進QbD等國際先進質量質量管理和保證體系，結合中藥質量控制要求進行消化與吸收，形成符合中藥特點的質量控制觀念、方法和技術體系，視為中藥產業可持續發展的基礎。

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