健脾除痹湯聯(lián)合沙利度胺治療強直性脊柱炎的臨床研究

李欣玲　吳金玉　蔣君艷　樊澤鋒　鎮(zhèn)立　梁迪　陳永貴

〔摘要〕 目的 探討健脾除痹湯聯(lián)合沙利度胺治療脾虛濕阻型強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的臨床療效及安全性。方法 將46例AS患者隨機分為治療組（23例）和對照組（23例），對照組給予沙利度胺+雙氯酚酸口服，治療組在對照組的基礎上聯(lián)合健脾除痹湯治療，療程12周。比較兩組患者總體評價（BAS-G）、AS 活動指數(shù)（BASDAI）、AS 功能指數(shù)（BASFI）、脊柱痛VAS評分、晨僵程度、晨僵時間、中醫(yī)證候積分、體征和實驗室指標等變化。療效評估采用ASAS評分和總有效率比較。結果 （1）治療組ASAS20緩解率（69.6%）優(yōu)于對照組（34.8%），差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。（2）治療組和對照組總有效率分別為82.6%和 52.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。（3）治療組對BAS-G、BASDAI、BASFI、脊柱痛VAS評分、晨僵程度、Schober試驗及ESR的改善優(yōu)于對照組（P<0.05，P<0.01）。（4）治療組不良反應發(fā)生率（17.4%）低于對照組（56.5%） （P<0.05）。結論 健脾除痹湯聯(lián)合沙利度胺治療 AS療效優(yōu)于單用西藥組，且安全性好。

〔關鍵詞〕 強直性脊柱炎；健脾除痹湯；脾虛濕阻；沙利度胺；臨床研究

〔中圖分類號〕R255.6；R593.23 〔文獻標志碼〕B 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.06.021

〔Abstract〕 Objective To investigate the efficiency and safety of Jianpi Chubi decoction combined with thalidomide in treating ankylosing spondylitis （AS）. Methods Forty-six patients with AS in the hospital were selected and randomly divided into the control group （n=23） and the treatment group （n=23）. Oral administration of thalidomide and diclofenac were given to the all patients， meanwhile， Jianpi Chubi decoction was given to the patients in the treatment group. After twelve weeks of treatment， Bath AS global index （BAS-G）， Bath AS disease activity index （BASDAI）， Bath AS function index （BASFI），the VAS sore of spine pain， morning stiffness duration， morning stiffness severity， Chinese medicine symptom score， the signs and laboratory indexes were compared between the two groups. ASAS criterion and the Chinese medicine efficiency standard were for the evaluation of the clinical effect. Results （1） The remission rate of ASAS20 in the treatment group （69.6%） was higher than that in the control group （34.8%）， the difference has statistical significance （P<0.05）. The total effective rate was 82.6% in the treatment group， and 52.2% in the control group； the difference was statistically significant （P<0.05）. （2） The total effective rate in the treatment group and control group was 82.6% and 52.2%， respectively （P<0.05）. （3） Improvement of BAS-G， BASDAI， BASFI， the VAS sore of spine pain， morning stiffness duration， morning stiffness severity， Schober experiment and ESR in the treatment group was better than control group （P<0.05， P<0.01）. （4） The rate of adverse reaction in the treatment group （17.4%） was lower than that in the control group （56.5%）. Conclusion Jianpi Chubi decoction combined with thalidomide in treating AS is safe and shows better effect than that of Western medicine alone.

〔Keywords〕 ankylosing spondylitis； Jianpi Chubi decoction； deficiency of spleen leading to accumulation of dampness； thalidomide； clinical study

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是國際醫(yī)學上的難題之一，目前在我國的發(fā)病率在0.3%左右，主要發(fā)生于青壯年男性[1]。該病早期癥狀不典型，易漏診、誤診；中晚期則可致脊柱僵直、畸形和功能受損，給患者帶來極大的痛苦，對其家人乃至社會帶來嚴重負擔。目前西醫(yī)治療主要是應用非甾體抗炎藥、抗風濕藥及糖皮質激素等，效果并不一定令人滿意而藥物的不良反應往往使患者苦不堪言，且停藥后的復發(fā)率較高；新型生物抑制劑遠期療效不明確而價格昂貴，且有增加感染、腫瘤的風險。中醫(yī)治療AS具有一定的優(yōu)勢，近年來的研究表明，中醫(yī)藥在調節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、改善骨質疏松及骨量減少、抗骨化、抗纖維化等方面均有一定的作用[2]。為此，本研究探討自擬方健脾除痹湯聯(lián)合沙利度胺治療AS的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2016年5月至2017年5月門診及住院病人共46例。采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組各23例。治療組男17例，女6例；年齡18～43（27.14±7.40）歲；病程0.3～8（2.11±1.68）年。對照組男16例，女7例；年齡18～42（28.3±7.44）歲；病程0.4～8.3（2.18±1.77）年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 （1）符合1984年修訂的AS紐約標準[3]，同時符合“大僂”中醫(yī)診斷標準以及脾虛濕阻型辨證標準[4-5]；（2）AS處于活動期；（3）年齡在18～45歲；（4）本研究前至少2個月內(nèi)未使用皮質激素類藥物、慢作用抗風濕藥、生物制劑的患者。

1.2.2 排除標準 （1）晚期脊柱嚴重畸形者；（2）合并心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病等嚴重原發(fā)性疾病者；（3）其他血清陰性脊柱關節(jié)病或重疊其他風濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的骨關節(jié)炎等。

1.2.3 剔除與脫落標準 （1）治療期間出現(xiàn)其他嚴重不良反應，不宜繼續(xù)接受本治療者；（2）資料不全，無法判定療效者；（3）未滿療程，而臨床癥狀自愈的患者不作為脫落病例。

1.3 治療方法

對照組：給予沙利度胺（常州制藥廠有限公司，規(guī)格25 mg/片），口服，初始劑量75 mg睡前服，每10～14 d遞增25 mg，直至100～200 mg 睡前服維持治療；予口服雙氯酚酸鈉雙釋放腸溶膠囊（德國戴姆勒公司，規(guī)格75 mg），劑量75 mg每天1次，療程為12周。

治療組：在對照組基礎上加用健脾除痹湯，采用江陰天江藥業(yè)生產(chǎn)的顆粒劑：白術10 g，茯苓15 g，白芍10 g，山藥10 g，杜仲10 g，陳皮10 g，法半夏15 g，砂仁15 g，薏苡仁20 g，黃芪15 g，僵蠶3 g，烏梢蛇10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g，甘草6 g。服藥期間可隨證加減，如舌質紅、舌苔偏黃，則加澤蘭、知母等；如四肢不溫、畏寒身重，則加桂枝或附子等；如周身乏力，加倍黃芪等；如大便秘結、舌苔黃，加火麻仁或大黃等；如痛處固定、刺痛為主、舌暗淡，則加田七等。服法：每日1劑，水沖200 mL，早晚分服。療程為12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效性指標 （1）癥狀積分[6]：患者的總體評價（bath ankylosing spondylitis global score， BASG）、AS 活動指數(shù)（bath ankylosing spondylitis disease activity index， BASDAI）、AS 功能指數(shù)（bath ankylosing spondylitis functional index， BASFI）及脊柱痛VAS評分、晨僵程度及晨僵時間VAS評分。（2）中醫(yī)癥候積分：AS癥狀及脾虛濕阻證制定的分級量化標準[4-5]。（3）體征：枕墻距、指地距、Schober試驗。（4）實驗室檢查：紅細胞沉降（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、C反應蛋白（c-reactive protein， CRP）。

1.4.2 安全性指標 （1）血常規(guī)（白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)）、腎功能（尿素氮、肌酐）、肝功能（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶）等。（2）可能出現(xiàn)的不良反應。

1.5 療效判定標準

1.5.1 總體療效評定 采用“AS國際評估工作組（ASAS）”制定的ASAS評分（ASAS 20、ASAS 40、ASAS 70）來評定療效[6]。ASAS 20的定義是患者在以下4個指標中至少3項有20%的改善，或者改善幅度至少1個單位（VAS評分0～10），且沒有能達到20%改善的一項與基線相比無惡化；ASAS 40、ASAS 70采用相同的標準分別定義為40%及70%的改善。（1）患者的BAS-G；（2）BASFI；（3）脊柱痛VAS評分；（4）炎癥反應：BASDAI中最后2項和晨僵有關的VAS平均得分。

1.5.2 中醫(yī)證候療效評定[5] 臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征好轉，證候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料用“x±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用？字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

總體療效比較，治療組的ASAS20改善率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而ASAS40改善率及ASAS70改善率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。中醫(yī)證侯療效比較，治療組總有效率優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 治療前后BASG、BASFI、BASDAI、脊柱痛VAS評分、晨僵程度及晨僵時間VAS評分比較

治療前，治療組與對照組的BASG、BASFI、BASDAI、脊柱痛VAS評分、晨僵程度VAS評分及晨僵時間VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組治療后的BASG、BASFI、BASDAI、脊柱痛VAS評分、晨僵程度及晨僵時間VAS評分均較治療前改善（P<0.01或P<0.05）。治療后治療組的BASG、BASFI、BASDAI、脊柱痛VAS評分、晨僵程度VAS評分改善程度均優(yōu)于對照組（P<0.05），而晨僵時間VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3 兩組患者體征變化比較

治療前，兩組患者的指地距、枕墻距及Schober試驗比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組各項指標均較治療前明顯改善（P<0.05或P<0.01）。治療組的Schober試驗結果改善優(yōu)于對照組（P<0.05），而兩組患者治療后指地距及枕墻距比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后CRP、ESR比較

治療前，兩組患者的CRP、ESR比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組患者CRP及ESR均較治療前顯著改善（P<0.01）。治療組治療后ESR改善顯著優(yōu)于對照組（P<0.01），而CRP改善兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.5 不良反應

治療期間，兩組肝腎功能、血常規(guī)均未見異常，出現(xiàn)的不良反應主要有乏力、便秘、嗜睡等。治療12周后，治療組出現(xiàn)乏力2例，便秘1例，嗜睡1例，調整中藥后癥狀均有所改善；對照組出現(xiàn)乏力者4例，便秘者7例，嗜睡者1例，腹痛者1例，尚能忍受，未改變治療方案。治療組不良反應發(fā)生率17.4%，對照組為56.5%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（？字2=6.133，P<0.05）。

3 討論

據(jù)一項多中心研究統(tǒng)計，有44%～48%的AS患者最終會出現(xiàn)不同程度的殘疾，其長期的預后與類風濕關節(jié)炎相似[7]。但是與類風濕關節(jié)炎治療現(xiàn)狀不同的是，目前尚無對中軸關節(jié)有確切療效的口服傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥（DMARDs）。近年來國內(nèi)外多項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究證實[8-10]生物制劑因療效好、起效快，在國外生物制劑已經(jīng)取代傳統(tǒng)DMARDs成為治療AS的主要藥物。但其昂貴的價格使得國內(nèi)的大多數(shù)患者難以負擔或是長期連續(xù)治療。而一旦停藥，部分患者難以避免病情復發(fā)。目前國內(nèi)大多地區(qū)治療AS仍以DMARDs為主，其中沙利度胺是目前國內(nèi)臨床常用的治療AS藥物，而近來國外亦開始在臨床上使用沙利度胺治療AS。黃烽教授等[11-12]對沙利度胺治療AS進行的系統(tǒng)研究表明，沙利度胺是一個相對弱的TNF-α拮抗劑，能抑制單核細胞產(chǎn)生TNF-α，其研究結果證實沙利度胺治療AS患者無論對于中軸關節(jié)還是外周關節(jié)都能起到令人滿意的效果。我國學者[13]在臨床研究中應用沙利度胺治療難治型AS，取得良好療效。另一項研究表明[14]，沙利度胺可以減少AS患者的復發(fā)情況。最近一項Meta分析[15]表明，沙利度胺對患者中軸關節(jié)癥狀的改善有更為明顯的效果。然而服用沙利度胺易出現(xiàn)困倦、口干、腹脹、便秘等不適而被患者要求停藥[13]，且其致畸作用往往使得大多數(shù)患者望而卻步。

因而，針對我國國情，中西醫(yī)結合治療是一種研究趨勢，中西醫(yī)結合治療既可以達到快速控制病情、增強療效的作用，又可以減少、減輕毒副作用[16]。中醫(yī)方面，AS在古代典籍中沒有確切病名，但總離不開“痹證”范疇。故現(xiàn)代醫(yī)師大多亦認為AS的病因病機主要以腎虛為主，風寒濕邪侵襲，痹阻經(jīng)絡，不通則痛，發(fā)為本病。朱良春將本病分為前期“腎痹型”和后期“骨痹型”，前期為腎督虧虛，濕熱痰瘀痹阻奇經(jīng)督脈所致，后期為氣血腎精虧損，督脈空虛，外邪深入經(jīng)隧骨骱所致[17]。焦樹德[18]認為腎陽虛是本病的內(nèi)因，寒邪入侵是其外因，內(nèi)外合邪，陽氣不得開闔，寒氣從生，影響筋骨的榮養(yǎng)，而致脊柱佝僂，乃成大僂。而不同于大多數(shù)中醫(yī)學家觀點，劉健教授則認為AS骨代謝失衡與脾腎虧虛有關，他認為AS前期以脾虛為基礎，后期則出現(xiàn)脾腎兩虛，并創(chuàng)建健脾單元療法治療濕熱痹阻型AS[19]。

導師吳金玉教授從醫(yī)20余年，認為脾腎虧虛、痰濕阻滯為AS的基本病機，由于先天腎虛，后天中焦脾虛，健運失職，氣血虛弱，筋脈失養(yǎng)，脾虛致濕痰瘀，留于關節(jié)，加之風、寒、濕邪侵襲，發(fā)為本病。治療上，西藥可控制病情的發(fā)展從而起到補腎固腎作用，故而中藥治療可以健脾為主；腎之先天之不足，應通過后天之脾補之，加之西藥治療易傷脾胃，故以健脾益氣、除濕止痹為法，擬健脾除痹湯輔助治療AS。本病治脾虛痰濕為主，治痰應先治氣，故本方以六君子湯為底。其中以健脾益氣之四君子湯為基礎；半夏則燥濕以制痰，陳皮則利氣以行痰，共建益氣健脾、燥濕化痰之功。黃芪雖補氣之功不及人參，但其可升陽固表、扶住正氣，故以健脾強效之黃芪為君，并去人參，防止補益太過，閉門留寇。白術、茯苓健脾益氣、化濕行滯為臣，加強君藥健脾運脾之功；桑寄生、杜仲、牛膝補肝腎、強筋骨，亦為臣藥，脾腎同補，治病之本。陳皮、法半夏除濕化痰，砂仁化痰除濕和胃，健脾的同時化濕行氣；基于脾腎虧虛，氣血生化乏源，久而血虛血瘀，故以白芍養(yǎng)血和血，川芎活血行氣，養(yǎng)血不留瘀；晨僵為大僂常見癥狀，故加用僵蠶、烏梢蛇鎮(zhèn)驚除痹；以上共為佐藥。甘草調和諸藥為佐使。并在此基礎上審因論治，隨證加減用藥。該方經(jīng)過導師多年臨床應用，經(jīng)治療后不少患者腰骶部疼痛緩解，極少出現(xiàn)消化道不適、乏力、嗜睡等不適，各項生化指標明顯好轉，提高了患者的生活質量。

本研究以隨機對照試驗客觀評價健脾除痹湯聯(lián)合沙利度胺治療AS的療效，結果證實：健脾除痹湯聯(lián)合沙利度胺治療AS療效優(yōu)于對照組，且出現(xiàn)乏力、便秘、困倦等不適癥狀少，從而保障了患者的生活質量，值得推廣應用。但本次研究樣本量較少，觀察時間較短，仍需大樣本研究以提供更確切療效。

參考文獻：

[1] HUKUDA S， MINAMI M， SAITO T， et al. Spondyloarthropathies in Japan： nationwide questionnaire survey performed by the Japan Ankylosing Spondylitis Society[J]. Journal of Rheumatology， 2001， 28（3）：554-559.

[2] 王小琴，高世毅.近10年來強直性脊柱炎的中醫(yī)藥臨床研究進展[J].中醫(yī)臨床研究，2012，4（23）：116-118.

[3] VAN DER LINDEN S， VALKENBURG H A， CATS A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984， 27（4）：361-368.

[4] ANDERSON J J， BARON G， VAN DER HEIJDE D， et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis[J]. Arthritis & Rheumatism， 2010， 44（8）：1876-1886.

[5] 中華中醫(yī)藥學會.中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2008.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：119-123.

[7] ZINK A， BRAUN J， LISTING J， et al. Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis-results from the German rheumatological database. German Collaborative Arthritis Centers.[J]. Journal of Rheumatology， 2000， 27（3）：613-622.[8] 黃 烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心雙盲隨機對照臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2008，12（5）：314-320.

[9] MARZO-ORTEGA H， MCGONAGLE D， O'CONNOR P， et al. Efficacy of etanercept in the treatment of the entheseal pathology in resistant spondylarthropathy： a clinical and magnetic resonance imaging study[J]. Arthritis Rheum， 2001， 44（9）：2112-2117.

[10] BRANDT J， LISTING J， HAIBEL H， et al. Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis[J]. Rheumatology （Oxford）， 2005，44（3）：342-348.

[11] FENG HUANG， JIERUO G， ZHAO W， et al. One-year open-label trial of thalidomide in ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Care & Research， 2002， 47（3）：249-254.

[12] 朱 劍，黃 烽，張江林，等.沙利度胺治療強直性脊柱炎的長期療效與安全性[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49（8）：667-670.

[13] WEI C C， CHAN T W， LIN H S， et al. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis： a 6-month open-label trial.[J]. Journal of Rheumatology， 2003， 30（12）：2627-2629.

[14] DENG X， ZHANG J， ZHANG J， et al. Thalidomide reduces recurrence of ankylosing spondylitis in patients following discontinuation of etanercept[J]. Rheumatology International， 2013， 33（6）：1409-1413.

[15] 邢偉鵬，李無陰，侯宏理，等.沙利度胺治療強直性脊柱炎療效的Meta分析[J].中國藥房，2018，29（1）：116-120.

[16] 穆 靜，翟玉祥.中醫(yī)藥治療強直性脊柱炎研究進展[J].吉林中醫(yī)藥，2012，32（12）：1295-1296.

[17] 邱志濟，朱建平，馬璇卿.朱良春治療強直性脊柱炎用藥特色選析——著名老中醫(yī)學家朱良春教授臨床經(jīng)驗系列之二十三[J].遼寧中醫(yī)雜志，2001，28（11）：656-657.

[18] 焦樹德.大僂（強直性脊柱炎）病因病機及辨證論治探討（上）[J].江蘇中醫(yī)藥，2003，24（1）：1-3.

[19] 王瑞科，楊際平，賈存瑋，等.活動期強直性脊柱炎病因病機初探[J].南京中醫(yī)藥大學學報，2007，23（1）：9-11.

（本文編輯 馬 薇）