我院祛瘀及清熱類中藥致新的和嚴重的不良反應298例分析

劉洋 范崢 常馨予 韓麗娟 郭桂明

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1091-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.19

摘 要 目的：了解我院祛瘀及清熱類中藥致新的和嚴重的不良反應（ADR）發生的特點和規律，為中藥臨床安全用藥提供參考。方法：收集我院2006年1月-2016年12月上報國家ADR監測中心的ADR報告中的祛瘀及清熱類中藥致新的和嚴重的ADR，對患者性別、年齡、過敏史、給藥途徑、涉及藥品種類及劑型、發生時間、累及系統/器官及臨床表現、轉歸等信息進行回顧性分析。結果：298例報告中，女性發生率（70.13%）高于男性（29.87%），尤以50～59歲患者最多（21.48%）；既往有ADR史77例（25.84%）；引發ADR的給藥途徑以口服給藥為主（57.37%），劑型以注射劑為主（25.50%），主要涉及藥品種類為中成藥（53.53%）；且多發生于用藥后>1 d（48.32%）；ADR累及系統/器官以皮膚及其附件損害、全身系統損害及胃腸損害為主，主要臨床表現為皮疹、接觸性皮炎、瘙癢、輸液反應、寒戰、發熱、惡心、嘔吐、腹瀉等。經停藥或對癥治療后有97.99%的患者好轉和治愈，未有患者死亡。結論：祛瘀及清熱類中藥致新的和嚴重的ADR較多，臨床用藥時需加強監測，以減少ADR的發生。

關鍵詞 不良反應；祛瘀；清熱；中藥；新的；嚴重的；回顧性分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and rules of new and severe ADR induced by TCM for removing blood stasis and clearing heat in our hospital， and to provide reference for safe drug use in clinic. METHODS： New and severe ADR induced by TCM for removing blood stasis and clearing heat reported to national ADR monitoring center were collected from our hospital during Jan. 2006-Dec. 2016. Those ADR cases were analyzed retrospectively in respects of gender， age， allergic history， route of administration， drug type and dosage form， occurrence time， organs/systems involved and clinical manifestations， outcome. RESULTS： Among 298 reports， the incidence of ADR in female （70.13%） was higher male （29.87%）， especially in patients aged 50-59 （21.48%）； there were 77 allergic cases （25.84%）. Route of administration was mainly oral administration （57.37%）， and dosage form was mainly injection （25.50%）. Main ADR-inducing drug was Chinese patent medicine （53.53%）. ADR mostly occurred over 1 d after medication （48.32%）. Systems/organs involved in ADR were mainly lesion of skin and its appendants， systemic damage and gastrointestinal damage. Main clinical manifestations were rash， contact dermatitis， pruritus， infusion reaction， chills， fever， nausea， vomiting， diarrhea， etc. After drug withdrawal or symptomatic treatment， 97.99% patients were revered and cured. There was no death case. CONCLUSIONS： TCM for removing blood stasis and clearing heat causes most new and severe ADR. Clinical drug use should be monitored closely to reduce the occurrence of ADR.

KEYWORDS ADR； Removing blood stasis； Clearing heat； TCM； New； Severe； Retrospective analysis

中藥在我國具有悠久的使用歷史和廣泛的民間基礎。近年來，隨著龍膽瀉肝丸等一系列中藥嚴重不良反應（Adverse drug reactions，ADR）事件暴露后[1-2]，人們逐漸認識到中藥并非沒有毒副作用，然而這種認識也引起了人們對中藥安全性的擔憂，嚴重影響中醫藥的可持續發展。因此，怎樣正確地認識中藥ADR，特別是新的和嚴重的ADR，并且通過有效合理的中藥藥學監護以減少ADR具有重要意義。祛瘀及清熱類中藥為我院使用較多的中藥種類，且文獻報道這兩類中藥致ADR發生較多[3-4]。為此，筆者對2006年1月-2016年12月我院發生的祛瘀及清熱類中藥致新的和嚴重的ADR進行分析，以發現其規律及特點，旨在為臨床安全用藥及中藥藥學監護的開展提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：1）新的 ADR指藥品說明書中未載明的ADR或者說明書中已有描述，但ADR發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的ADR。2）嚴重的ADR指使用藥品后引起以下損害：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。排除標準：排除國家ADR監測中心評價結果為待評價、可能無關、無法評價的報告。

1.2 資料來源

收集我院2006年1月-2016年12月上報國家ADR監測中心的ADR報告，再根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》篩選出符合納入與排除標準的新的和嚴重的ADR報告共298例。祛瘀及清熱類中藥品種的選取根據2017年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》[5]及2015年版《中國藥典》（一部）[6]。

1.3 方法

以Excel 2007版軟件導出我院中藥致新的和嚴重的ADR報告，采用回顧性分析方法對患者年齡、性別、過敏史、給藥途徑、涉及藥品種類及劑型、發生時間、累及系統/器官及臨床表現、轉歸等信息進行統計與分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

298例報告中，女性患者209例（70.13%），男性患者89例（29.87%），女性發生率高于男性；尤以50～59歲患者最多（21.48%），其次為70～79歲（17.79%）和60～69歲（16.44%），50歲以上共占61.08%。患者性別與年齡分布見表1。

2.2 患者過敏史

298例報告中，既往有ADR史77例（25.84%），既往無ADR史184例（61.74%），情況不詳37例（12.42%）；有家族過敏史20例（6.71%），無家族過敏史179例（60.07%），家族過敏史不詳99例（33.22%）。

2.3 給藥途徑

298例報告中，給藥途徑以口服給藥為主（57.37%），其次為靜脈注射給藥（27.88%）。給藥途徑見表2（因有5例患者存在兩種給藥途徑，故表中總例數大于298例）。

2.4 涉及藥品種類

ADR涉及藥品種類包括中成藥、中藥注射劑、院內制劑及中藥煎劑；以中成藥的發生率最高（53.53%），其次為中藥注射劑（26.92%）。嚴重的和新的嚴重的ADR發生最多的為中成藥（33例），其次為中藥注射劑（11例）、中藥煎劑（5例）、院內制劑（1例）。涉及藥品種類見表3（因有5例患者存在聯用兩種以上藥品的情況，故表中總例數大于298例）。

2.5 劑型分布

298例報告中，共涉及20種劑型，導致的ADR發生率最高的為注射劑（25.50%），其次為膠囊劑（15.77%）；外用劑型以膏劑的發生率最高（6.38%）。劑型分布見表4。

2.6 ADR發生時間

298例報告中，用藥后>1 d的發生率最高（48.32%），其次為用藥后1 h～1 d（31.21%）。ADR發生時間見表5。

2.7 ADR累及系統/器官及臨床表現

298例報告中，ADR累及系統/器官以皮膚及其附件損害、全身系統損害及胃腸系統損害為主；主要臨床表現為皮疹、接觸性皮炎、瘙癢、輸液反應、寒戰、發熱、惡心、嘔吐、腹瀉等。ADR累及系統/器官及臨床表現見表6。

2.8 轉歸

298例報告中，經停藥或對癥治療后有273例好轉（91.61%），19例治愈（6.38%），5例留有后遺癥（1.68%），1例出院時仍未好轉（0.33%），未有患者死亡。

3 討論

3.1 患者性別、年齡與過敏史

本研究結果發現，女性發生率（70.13%）高于男性（29.87%），50歲以上占61.08%。這與以往的文獻報道結果[7-10]一致，提示50歲以上的女性患者是發生ADR的高風險人群，因此臨床用藥時應重點監測該類人群，并及時進行藥學監護。此外，既往有ADR史占25.84%，有家族過敏史占6.71%；說明ADR的發生與既往ADR史及家族過敏史關聯不大，這可能與患者對過敏史了解不夠或記憶出錯，或ADR上報者對該項指標不夠重視，未認真采集有關。建議臨床用藥時仍需提高對患者既往ADR史及家族過敏史的重視[11-12]，這既可以避免過敏事件發生，又可以對存在過敏體質人群加強ADR監測，以便及時發現ADR并給予相應措施。

3.2 涉及藥品種類

嚴重ADR以小金膠囊/丸（6例）發生最高，均為皮膚及其附件損害（因小金膠囊與小金丸成分一致，僅劑型不同，故合并進行分析），患者多為48～58歲女性，該結果與相關文獻報道[13]一致，且發生時間為用藥后12 h～10 d，這與文獻報道[14]略有不同。小金膠囊/丸含有多種動物源性成分如麝香、地龍和五靈脂，毒性成分如制草烏、木鱉子，這些藥物含有大量的動植物蛋白、多肽等大分子物質，均可能刺激機體產生抗體，導致過敏反應發生[14]。另有報道認為，小金丸中的乳香、沒藥是導致ADR的重要因素[15]。此外，冠心蘇合膠囊/丸（3例）為引發嚴重的ADR的第二位藥品，該藥最早發生ADR為用藥后5 d，最晚為用藥后10年，臨床表現均為泌尿系統損害如間質性腎炎、尿毒癥等，方中青木香含有腎毒性成分馬兜鈴酸，原國家食品藥品監督管理局于2004年8月取消了青木香的藥用標準，并以土木香替代。故對于服用富含毒性成分、動植物蛋白等成分的中藥時，需加強用藥監護，盡量避免長期用藥，以減少ADR的發生。

3.3 劑型分布及藥學監護

2015年，國家藥品ADR監測年度報告中指出，中藥注射劑占整個中藥ADR/不良事件報告的比例為51.3%，其中嚴重的ADR為7.7%[13]。本研究結果發現，中藥注射劑是導致我院新的和嚴重的ADR發生最多的劑型（25.50%）。因此，筆者根據多年點評中藥注射劑處方的經驗，同時結合我院中藥注射劑致ADR的特點，歸納出以下注意事項：1）使用過程中應嚴格貫徹辨證施治原則，加強臨床醫師的培訓；2）避免超劑量、長期使用中藥注射劑，特別是藥性多寒涼的清熱類中藥，應用時應辨清寒熱、虛實、表里，不可盲目應用，中病即止，避免損傷陽氣；3）嚴格按照說明書選擇溶劑，避免因為溶劑選擇不當而發生的ADR；4）關注使用過程中的相互作用及配伍禁忌，避免中藥注射劑與其他藥物配伍使用或者同管路使用，如需使用同一管路需采用間隔液沖管。

3.4 發生時間

ADR發生時間以用藥后>1 d的發生率最高（48.32%），但仍有19.13%的患者發生于用藥后<60 min，因此（特別是高風險患者）在用藥后60 min內需密切監測患者ADR的發生。有研究發現，中成藥、中藥煎劑、院內制劑在用藥后>1 d可發生ADR，有的甚至在用藥數年后才發生[16]。因此，對于需長期用藥的患者應定期監測肝腎功能等相關指標。

3.5 ADR累及系統/器官及臨床表現

ADR累及系統/器官以皮膚及其附件損害為主，這與相關報道[5，17-18]一致，其原因可能與皮膚及其附件的損害多發生于皮膚黏膜表面，癥狀明顯，且容易確認有關。

3.6 加強對中藥煎劑及院內制劑致ADR的監測

中藥煎劑致ADR的發生率較低（8.65%），其原因可能為對中藥煎劑致ADR的監測力度不夠。由于中藥煎劑用藥多為兩種以上配伍使用，以致很難判斷出是何種藥物或成分引起的ADR[17]，這增加了ADR的監測難度，因此需制訂出適合中藥煎劑致ADR的監測辦法，且在平時藥學查房及門診用藥咨詢的過程中重點關注中藥煎劑的使用情況，一旦發現可疑藥物應盡可能完善患者用藥史。此外，有34例患者服用院內制劑后發生ADR，其中有1例患者服用除濕丸后導致急性肝衰竭而入院治療。這可能與院內制劑的說明書過于簡單，“不良反應”項多是尚不明確有關。

4 結語

為了避免中藥致新的和嚴重的ADR發生，在臨床應用時需注意：（1）做好中藥安全知識的宣傳，改變“中藥安全無毒”的觀念，正確認識中藥的治療作用與ADR并存，避免自行服用中藥的行為；（2）避免長期服用含有毒性或者藥性猛烈成分的藥物，如需服用應遵醫囑并及時進行用藥監測；（3）中西藥聯合應用時，需進行合理性評價并對患者進行指導用藥；（4）患者應了解使用的藥物，對于使用藥物較多的患者建議制作藥品清單，醫囑更改時及時完善清單，就診時可進行門診用藥咨詢，以避免因不合理用藥或者藥物相互作用導致ADR的發生。

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（收稿日期：2017-07-14 修回日期：2018-03-04）

（編輯：陳 宏）