Brugada綜合征的發現與命名

雷鳴 劉彤

Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)最早由Brugada兄弟發現。由于入選病例中有一對姐弟，且部分病例有明確的猝死家族史，因此BrS在被發現之初就與遺傳性疾病產生了聯系。該綜合征主要累及男性青壯年，男性患病率是女性的10倍，常常無明顯器質性心臟病。患者的心電圖表現為完全性或不完全性右束支阻滯(RBBB)伴V1～V3導聯ST段抬高[1-2]，心臟性猝死常發生在夜間，多由室顫或多形性室速所致。經基因學檢測，在20%～30%的BrS患者中能夠發現編碼心臟鈉離子通道的SCN5A基因突變[3]。目前，關于BrS的電生理機制存在三種假說——去極化異常、復極化異常和電流負荷失配，從而增加心律失常的風險[4]。無癥狀BrS患者每年心律失常事件的發生率雖然很低(約1%)，但其中約50%的患者會在沒有任何先兆的前提下發生室速/室顫。據Raju等[5]報道，大部分心臟性猝死都發生在無癥狀BrS患者中。最近的一項薈萃分析發現，對于無癥狀BrS患者，若出現自發診斷性心電圖，或經程序性心室刺激可誘發出室性心律失常，則可預示其心律失常的發生率較高[6]。對無癥狀BrS患者，心律轉復除顫器的植入需權衡潛在的心律失常事件、并發癥及其對患者生活質量的影響[7]。

1 簡介

1992年，Brugada兄弟在《美國心臟病學會雜志》(JACC)上報告了8例心臟性猝死患者，其心電圖顯示“RBBB”，QT間期正常伴胸前導聯V1～V3持續性ST段抬高，無電解質紊亂、心肌缺血或明顯結構性心臟疾病[8]。基于他們的發現，這種心臟疾病于1996年被命名為“Brugada綜合征”。國際心臟病學界對BrS命名的歷史是不存在異議的。比如，維基百科在有關嚴干新教授的介紹[9]中就明確指出，嚴干新和Antzelevitch首先在文獻中使用了“Brugada綜合征”這一名稱。然而，目前國內對BrS的命名還有不同的聲音，認為1996年日本Miyazaki等首先將該綜合征命名為“Brugada綜合征”[10]。本著去偽存真、尊重事實的原則，筆者通過復習和回顧國外相關文獻，試圖還原BrS命名的這段歷史。

2 發現與命名

早在1953年，Osher與Wolff[11]發表論文《與急性心肌損傷相似的心電圖表現》，描述了心電圖V1～V3導聯出現ST段抬高，以及T波倒置伴或不伴RBBB的心電圖現象。這在當時被認為是正常變異，并未與心臟性猝死聯系起來。1975年，Calo[12]提出了一種心電圖三聯征，包括V1～V3導聯出現R′波、ST-T段抬高和T波倒置，但當時也被認為是一種正常的心電圖變異。

1989年，意大利的Martini等[13]對6例無明顯心臟疾病的特發性室顫患者的心電圖進行了研究(圖1)，發現其中4例患者的心電圖存在ST-T段異常，其中1例有典型的BrS心電圖特征(圖1，患者3)，2例顯示RBBB圖形不伴ST段抬高(圖1，患者1、4)，1例V1導聯呈rSR′型伴輕微ST段抬高(圖1，患者5)，其余患者僅為T波倒置(圖1，患者2、6)。超聲心動圖檢查提示，5例存在右室結構和室壁運動異常，2例存在輕微左室室壁運動異常[13]。Martini研究團隊一直認為這種心電圖改變是由于右室結構或形態異常所致，可能是一種特殊類型的致心律失常性右室心肌病。結合Martini等[13]報道病例的心電圖改變，以及心臟超聲所示的明顯右室結構異常的特征，我們不難判斷Martini等研究的病例大部分都不是典型的BrS患者。

患者3表現為典型Brugada綜合征心電圖特點

1986年的一天清晨，荷蘭馬斯特里赫特臨床電生理室主任Pedro Brugada接到了一個會診請求，患兒是一名反復多次暈厥的3歲波蘭男孩，其心電圖表現很特殊，V1～V3導聯出現ST段抬高。患兒多次發生短陣性意識喪失，并多次經搶救復蘇成功。患兒的姐姐也曾經歷多次心臟驟停搶救，后在3歲時猝死，死亡前正在服用胺碘酮并已植入起搏器。患兒和他姐姐的心電圖驚人得相似，都是“RBBB”伴胸前導聯V1～V3持續性ST段抬高(圖2)。除此之外，Brugada兄弟又收集了2個病例，并將這4個病例于1991年在北美心臟起搏與電生理學會(NASPE)學術年會上作壁報交流，引起了很多學者的重視。隨后，Brugada兄弟又收集了來自美國和荷蘭的4個病例，于1992年在美國JACC雜志上發表論文報道了這8個病例，文章題目是《右束支阻滯、持續性ST段抬高和心臟性猝死——一類特殊的臨床和心電綜合征：一項多中心報告》[8]。

圖2 Brugada兄弟[8]報道的發生心臟性猝死的波蘭姐弟心電圖，表現為典型Brugada綜合征心電圖特點

文章發表后引起了各國學者廣泛關注，陸續有相似的報道發表，這些病例都符合以上特征性的心電圖改變，同時伴有室速、室顫甚至猝死的心電圖特點。1994年年底至1995年年初，嚴干新教授和Antzelevitch教授[14]利用離體動脈灌注右心室楔形標本，深入研究了J波形成的細胞和離子基礎及其潛在的致心律失常風險。心室外膜動作電位通常表現為由瞬時外向鉀電流(Ito)介導的1相及2相交界處較深的切跡。心室外膜動作電位深切跡產生了復極早期內-外膜跨膜電壓梯度，進而導致心電圖上J波產生或J點抬高。由于心室外膜細胞動作電位切跡的形成是內向電流(鈉鈣電流)和外向電流Ito動態平衡的結果，因此，內向電流的減少和外向電流的增加都會使切跡變得更明顯，從而導致J波增大。由于右心室外膜Ito密度較大，因此右心室部位對應的V1～V3導聯容易出現J波增大，表現為酷似RBBB圖形以及相應導聯的ST段抬高。右心室外膜較大的動作電位切跡容易導致某些離子通道失活、動作電位平臺丟失。當右心室部分心肌細胞動作電位平臺完全丟失時，就產生了兩個電勢梯度——右心室跨壁電壓梯度(導致ST段抬高)和右心室外膜表面復極梯度(導致2相折返)，繼而引發惡性室性心律失常。他們于1995年5月將上述研究成果撰文并投給美國Circulation雜志，論文于1996年1月發表。在論文的討論部分，嚴干新教授和Antzelevitch教授首次將V1～V3導聯持續性ST段抬高(與缺血、電解質紊亂或結構性心臟疾病無關)、QT間期正常和心臟性猝死這一系列癥候群統一命名為“Brugada綜合征”[14]。3個月后，日本學者Miyazaki等[15]在JACC雜志上發表了題為《自主神經和抗心律失常藥物對Brugada綜合征患者ST段抬高的調節作用》的論文，將BrS定義為胸前導聯V1～V3穹隆樣或馬鞍樣ST段抬高伴惡性室性心律失常，但文章中認為BrS的確切機制尚不清楚。

在嚴干新教授和Antzelevitch教授的文章[14]發表后不久，意大利學者Martini及其同事對BrS的命名提出了異議，認為是他們首先于1989年早Brugada兄弟3年描述了所謂的“Brugada綜合征”。因此，他們提出這種臨床綜合征應改稱為“Martini-Nava-Thiene綜合征”，至少也應稱為“Martini-Brugada綜合征”[16]。然而，如前文所述，他們1989年報道的6例心臟性猝死病例中僅有1例符合典型BrS的心電圖特征，其中5例存在右室心肌結構改變，可能與致心律失常性右室心肌病有關[17]。因此，實際上，他們并沒能提出一個新的臨床綜合征。

2003年，JACC上發表了Brugada三兄弟執筆的有關BrS發現10周年的歷史回顧性文章[18]，其中明確指出：1996年嚴干新教授和Antzelevitch教授在他們有關心電圖J波產生的細胞機制的文章[14]中首先命名了BrS。他們是這樣記述這段歷史的：“1996年，嚴干新和Antzelevitch在他們闡述J波的細胞學基礎時，強調BrS患者的ST段抬高和所謂的‘RBBB’實際上是增強的J波，因此，他們命名了BrS。同年，Kobayashi等[19]和Miyazaki等[15]也跟著使用‘Brugada綜合征’這一名稱。”2016年，世界著名遺傳心臟電生理學專家Sami Viskin教授在JACC雜志撰文，對長QT綜合征和BrS作了歷史性回顧，再次指出嚴干新教授和Antzelevitch教授首先命名了BrS[20]。

3 總結

BrS最早由Brugada兄弟發現，1996年1月嚴干新教授和Antzelevitch教授在Circulation雜志上發表文章將其命名為“Brugada綜合征”。2004年，嚴干新教授提出J波綜合征是與J 波有關的多種臨床綜合征的總稱，包括早期復極綜合征、難以預料的猝死綜合征、特發性室顫和BrS，其共同的電生理機制是Ito增大介導的J波[21]。BrS是一種心律失常性疾病，與心室顫動和心臟性猝死風險增加有關。目前對BrS的危險分層和管理仍面臨著巨大的挑戰，尤其是無癥狀BrS患者。目前，通過暈厥、自發1型心電圖和心內電生理檢查誘發的室性心律失常，可以對BrS患者進行危險分層，從而更好地預測未來心律失常事件的發生風險[22-23]。最近，我們發布的薈萃分析結果也表明，具有碎裂QRS波和早期復極波的BrS患者，未來心律失常事件的發生率也較高[24-25]。