iTBS與1 Hz rTMS對腦卒中患者上肢功能恢復的研究

姜 暢，吳建賢，洪永鋒， 盧 茜

腦卒中是世界范圍內(nèi)致死、致殘的首要原因，目前我國現(xiàn)存腦卒中患者約1 100多萬人，每年約有240萬人新發(fā)腦卒中、110萬人死于腦卒中[1]。其中55%～75%的患者會遺留不同程度的上肢功能障礙，致使患肢活動能力以及日常生活能力的下降[2]。而腦卒中后上肢功能障礙的一直是康復治療的難題。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是于1985年被Barker首次提出的一種神經(jīng)電生理技術，目前已廣泛應用于神經(jīng)康復領域[3]。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種無創(chuàng)、無痛、安全、易操作的非侵入性腦刺激，近年來被越來越多地應用于神經(jīng)康復領域多種疾病治療。θ爆發(fā)刺激(Theta burst stimulation,TBS)是rTMS的一種特殊模式，其本質(zhì)是以θ頻率出現(xiàn)的重復爆發(fā)刺激。iTBS(intermittent Theta burst stimulation)是一種間歇性的TBS，可誘發(fā)長時程增強(long-term potentiation，LTP)，從而提高患側腦區(qū)的興奮性，改變大腦神經(jīng)可塑性，改善運動功能[4]。通過對比1Hz rTMS和iTBS兩種模式對腦卒中后患者上肢功能障礙改善的差異，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年9月～2017年7月本院康復醫(yī)學科收治且符合入選標準的腦卒中患者37例，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議制訂的腦卒中診斷標準[5]，并經(jīng)CT或MRI確診，意識清楚，病情穩(wěn)定，能配合檢查；無嚴重并發(fā)癥。其中男19例，女18例，年齡32 ～77(57.42±11.43)歲，病程2～13(5.22±2.84)周；病灶部位：大腦左側21例，大腦右側16例；按隨機數(shù)字表法分為iTBS組13例，1Hz組11例，對照組13例。

入選標準：① 經(jīng)腦CT或MRI證實為腦梗死或腦出血；② 初次、單側發(fā)病；③ 病情穩(wěn)定，意識清晰，可配合查體、評分、治療的患者；④ 年齡20～80歲；⑤ 上肢Brunnstrom分期：1～5期：⑥ 病程<6個月；⑦ 患者及家屬愿意接受經(jīng)顱磁刺激治療，并簽署知情同意書；⑧ 患者均為右利手。

排除標準：① 病情不平穩(wěn)，進展性腦卒中、惡性進行性高血壓或腦梗死后繼發(fā)腦出血者；② 有癲癇病史；③ 心、肺、腎等重要臟器衰竭；④ 嚴重認知交流障礙而不能配合；⑤ 有明顯顱內(nèi)壓增高指征；⑥ 裝戴起搏器、顱內(nèi)植入金屬或有顱骨缺損；⑦ 本次發(fā)病后使用了溶栓藥物者。

3組患者治療前性別、年齡及病程等一般臨床資料經(jīng)統(tǒng)計學分析比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法3組患者均給予常規(guī)藥物治療和常規(guī)康復訓練。刺激儀使用韓國CR Technology Co.,Ltd公司的磁刺激器，8字線圈。施加刺激時，患者取舒適靠座位，無法坐位的患者取仰臥位，全身放松，在大腦初級運動皮質(zhì)(primary motor cortex，M1)區(qū)域?qū)⒕€圈與顱骨表面相切，尋找可引發(fā)對側拇短展肌最大運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)波幅的位點。將線圈中心對準該位點。肌電圖誘發(fā)電位儀使用由Delsys公司生產(chǎn)的Trigno Mobile全無線GPS表面肌電測試儀。對照組：不做磁刺激治療。三組的治療參數(shù)：① 1Hz組：在對照組治療的基礎上采用90%靜息運動閾值(rest motor threshold，RMT)強度連續(xù)刺激健側大腦皮質(zhì)運動區(qū)M1區(qū)，每次15 min，一共1 200個脈沖，每天1次，連續(xù)10 d，共治10次。② iTBS組：選用同一磁治療儀，在對照組治療的基礎上采用70% RMT的強度連續(xù)刺激患側大腦皮質(zhì)運動區(qū)M1區(qū)，每次3 min 20 s，600個脈沖，每天1次，連續(xù)10 d，共治療10次。③ 對照組不做磁刺激治療。

1.3評估方法分別于治療前、治療10 d后評估以下指標。

1.3.1患側、健側MEP皮質(zhì)潛伏期及峰值 在患側大腦M1區(qū)給予120% RMT強度的單個磁刺激脈沖，在患肢拇短展肌處記錄肌電圖波形，取重復性好的15條運動誘發(fā)電位波形，分別記錄其MEP潛伏期值及峰值，取平均值。

1.3.2上肢運動功能指標 ① 上肢Fugl-Meyer評分(upper-extremity Fugl-Meyer scale，U-FMA)：包括反射、肩、肘、腕、手等9大項，33小項，分級為3級(0～2分)，總積分為66分，分值越高表示上肢功能越好；② 手臂動作調(diào)查測試表(action research arm test,ARAT)評定：分四部分(抓、握、捏和粗大運動)，共19項。每項為4級評分(0=不能完成；1=只能完成一部分；2=能完成，但動作慢或笨拙；3=能正確地完成)，總分為60分，得分越高，患者的手臂功能越好。③ 日常生活活動能力(activity of daily living,ADL)：采用改良的巴氏指數(shù)(modified barthel index,MBI)評定患者的ADL能力，滿分為100分，得分越高，代表患者的日常生活活動能力越好。

1.4統(tǒng)計學處理使用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計算資料采用頻數(shù)(百分比)描述，計量資料根據(jù)正態(tài)性檢驗結果采用中位數(shù)(四分位間距)進行描述。研究各組效果的差異性采用雙重差分估計，計算組間效應的差別。回歸模型中將各組前后差值為因變量，同時納入前測值和分組因素作為自變量。估計各組差值的最小二乘均值及95%置信區(qū)間，計算各組前后的差別及95%置信區(qū)間。再對三組前后的差別進行組間比較，檢驗各組效應的差異，三組間的兩兩比較采用Bonferroni校正。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 患者一般資料

2 結果

2.1各組患者MEP缺失情況37例患者完成10 d的觀察周期。各組功能評分在治療前無顯著性差異(P>0.05)。37例患者中共有10例患者治療前患側MEP缺失：iTBS組3例，1Hz rTMS組2例，對照組5例。這10例患者在治療后仍不能引起MEP。從總體趨勢觀察，本研究的三組腦卒中患者功能均有不同程度的改善。

2.2各組患者FMA、ARAT、MBI評分比較治療后，各組FMA評分均較治療前明顯提高；iTBS組較對照組FMA評分改善更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，1 Hz組有明顯改善的趨勢。治療后，1 Hz組、iTBS組ARAT評分較治療前均有明顯提高；iTBS組較對照組ARAT評分提高更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各組MBI評分均較治療前有明顯提高；1 Hz組與iTBS組MBI評分較對照組提高明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、3。

2.3各組患者患側MEP潛伏期、峰值的比較治療后，各組MEP潛伏期均較治療前有明顯降低；1Hz組較對照組患側MEP潛伏期降低明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。1 Hz組、iTBS組患側MEP峰值評分較治療前均有明顯提高。見表2、3。

表2 各組患者各項評分治療前后比較 [中位數(shù)(四分位間距)]

表3 各組患者各項評分的差值的比較

與治療前比較：*P<0.05；與對照組治療后比較：#P<0.05

3 討論

正常情況下兩側大腦半球通過胼胝體相互抑制，即一側半球M1區(qū)對另一側半球M1區(qū)的抑制，使雙側大腦皮質(zhì)興奮性處于平衡狀態(tài)。腦卒中后患者大腦半球間的平衡被打破，健側半球興奮性增高，而受累半球的興奮性降低，這種健側半球?qū)κ芾郯肭虻囊种茣又鼗贾\動功能的損害。調(diào)節(jié)兩半球之間的失平衡狀態(tài)有利于患肢運動功能的恢復。rTMS可以利用半球間抑制效應雙向調(diào)節(jié)大腦的興奮性，高頻(>5 Hz)能夠提高患側半球興奮性，低頻(≤1 Hz)能抑制健側半球的興奮性，從而調(diào)節(jié)兩半球間的平衡[6]。

臨床上已有研究[7-8]表明作用于健側M1區(qū)的低頻rTMS及作用于患側M1區(qū)的高頻rTMS均可提高患側腦區(qū)運動皮質(zhì)的興奮性，促進腦卒中患者上肢功能的恢復。但不同頻率下的rTMS對腦卒中運動功能恢復的不同作用，很多研究結果是不同的。有研究[9]表明1 Hz與10 Hz的rTMS對急性期腦梗死患者運動功能恢復的療效無明顯差別，也有研究[7]表明1 Hz較3 Hz的rTMS對患側上肢運動功能的改善作用更明顯，Sasaki et al[10]發(fā)現(xiàn)健側低頻聯(lián)合患側高頻rTMS較單側高頻rTMS對改善患者上肢Brunstrom分期作用更明顯。總的來說，目前rTMS最佳的刺激參數(shù)如刺激間隔、刺激時間、強度、頻率等及影響其療效的因素仍不明確。

iTBS已經(jīng)被證明能夠通過產(chǎn)生LTP效應來提高皮質(zhì)脊髓束的興奮性，從而發(fā)揮與高頻rTMS相似的作用[11]。與高頻rTMS相比，iTBS在臨床治療中具有更高的實用價值，其脈沖數(shù)更少、所需的時間更短、所需的強度更小，卻能產(chǎn)生持久的皮層興奮性的改變[11-12]。國內(nèi)比較健側低頻rTMS與患側iTBS對腦卒中后上肢功能障礙療效的研究較少。現(xiàn)探討這兩種治療模式療效的差別。

本研究中治療后各組FMA、MBI評分較治療前均有明顯提高，1Hz組與iTBS組MBI評分比對照組提高明顯；這表明1 Hz rTMS與iTBS對于改善患者日常生活活動能力有效。1 Hz rTMS較對照組FMA、ARAT評分提高統(tǒng)計學上有邊緣性顯著差異，說明相對于對照組，1 Hz rTMS對于上肢功能有改善的趨勢；iTBS組FMA、ARAT評分提高較對照組有顯著性差異,表明iTBS治療有助于上肢的運動功能的改善，但兩組治療組療效無顯著差異。但本研究缺少對患者長期的評估，可能1 Hz組對患側上肢運動的改善在短期內(nèi)未完全顯現(xiàn)出來，尚需要進一步的研究。

MEP是以閾上強度的單個磁刺激脈沖作用大腦皮質(zhì)或脊神經(jīng)根時，錐體神經(jīng)元相對同步發(fā)放的下行沖動，其波幅、潛伏期可反映出大腦運動皮質(zhì)的興奮性，對腦卒中患者神經(jīng)功能的評估具有重要意義[13]。研究結果顯示治療后各組患側MEP潛伏期較治療前均有明顯縮短；1 Hz組、iTBS組患側MEP峰值較治療前均有明顯提高。iTBS組較對照組患側MEP潛伏期的縮短以及患側MEP峰值的提高均有顯著的趨勢，具有邊緣顯著性。1 Hz組患側MEP潛伏期縮短較對照組明顯，有顯著性差異，患側MEP峰值的提高較對照組有顯著的趨勢。雖然兩組治療組患側MEP潛伏期縮短與峰值的提高與對照組相比明顯，但除了1 Hz組患側MEP潛伏期縮短較對照組明顯外，其余觀察指標統(tǒng)計學未顯示出顯著性差異，可能的原因有：① 觀察的時間較短，一些有意義改變在短時間內(nèi)沒有完全顯現(xiàn)出來；② 樣本量小，在37例腦卒中患者中，一部分患者MEP缺失，因此組內(nèi)改善明顯，但組間差異無統(tǒng)計學意義。雖然rTMS及TBS都增加或降低神經(jīng)元興奮性，改善腦卒中后兩半球間的失平衡狀態(tài)，但也有研究[14]表明iTBS對腦卒中后運動功能的恢復的作用有著很大的個體化差異，因此需要設計出更巧妙、大樣本的實驗，探討最適合患者的磁刺激方案。

本研究過程中有1例受試者出現(xiàn)頭痛，治療停止后頭痛逐漸緩解，其余受試者在接受治療的過程中均未出現(xiàn)癲癇、頭痛、惡心、血壓升高等不適，也證實了兩組模式的參數(shù)是比較安全的。

本研究結果證明iTBS、1 Hz rTMS對患者日常生活活動能力的恢復有益，其中iTBS有助于患者手功能的恢復，iTBS、1 Hz rTMS均能夠增強患側大腦M1區(qū)的興奮性；iTBS、1 Hz兩組的治療效果無明顯差異。且兩種治療模式的參數(shù)是安全的。未來的研究尚需更巧妙的實驗設計，進一步探究rTMS與Theta節(jié)律刺激最佳的治療方式等，通過進行多中心的大樣本研究，探討其遠期療效。