頭孢美唑酸合成工藝的改進

李日生，何小鵬，盧 峻，毛宏輝，李曉亮

（浙江東邦藥業有限公司，浙江 臨海 317016）

頭孢美唑酸，化學名為（6R，7S）-7-[-[（氰甲基）硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸[1]，由日本 Sankyo（三共制藥株式會社）開發研制[2]。頭孢美唑是一種廣譜、高效、低毒抗生素，其抗菌譜與頭孢西丁相似，性能與第2代頭孢菌素相近。它對革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用；對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活性[3]。1980年4月首次在日本上市，中國首次進口注冊時間為1992年。目前，中國也有一些廠家生產本品[4-6]，但合成過程對環境污染大，收率和產品純度都較低，因此，改進頭孢美唑酸合成工藝具有良好的社會效益和經濟效益。

頭孢美唑酸的合成路線主要有2條：

（1）路線路1[7]：以7-ACA為起始反應物料，經縮合、酰化成鹽、一次硅烷化、氯化、甲氧化、二次硅烷化、縮合上側鏈，得頭孢美唑酸。該路線所用溶劑水分要求高，不易回收套用，污染大，對工業化生產操作要求高；不易工業化生產。

（2）路線 2[8]：以 7-ACA 為起始反應物料，在五氯化磷、DMAC和有機堿的作用下，上酰胺保護基，最后在三氯化鋁和苯甲醚的作用下水解得到頭孢美唑酸。該路線所用原料易得，路線簡單，適合工業化生產。

參考路線2，在其基礎上進一步改進，使得該合成路線更加簡單、環保。路線2從7-MAC到頭孢美唑酸的合成過程中，使用了五氯化磷、DMAC和吡啶等對環境不友好的試劑；為了解決這個問題，我們先把7-MAC在低溫下進行水解，然后在青霉素G酰胺酶的作用下和氰甲巰基乙酸甲酯生成頭孢美唑酸。改進后的工藝所用試劑種類減少，操作簡單，降低了成本，減輕了環境壓力。

1 實驗部分

1.1 儀器和藥品

Agilent1200/1260高效液相色譜儀，ARX-300型核磁共振儀，ALPHA傅里葉變換紅外光譜儀，梅特勒托利多FE28-Standard實驗室臺式pH計酸度計。7-MAC（浙江東邦藥業有限公司），氰甲巰基乙酸甲酯（浙江東邦藥業有限公司），青霉素G酰胺酶 （武漢欣欣佳麗生物科技有限公司），其它溶劑與試劑來源于上海國藥集團。

1.2 合成過程

1.2.1 化合物1的合成

在1000 mL的三口燒瓶中加入7-MAC（78.5 g，0.15 mol），二氯甲烷（300 mL，4.68 mol），甲醇（300 mL，7.42 mol），水（10 mL，0.56 mol）；常溫攪拌溶清后，降溫至-25℃～-10℃，加入氫氧化鈉（8 g，0.2 mol），攪拌反應 3～5 h，TLC 點板（展開劑：甲苯/乙酸乙酯=3∶1）確認反應結束后，控制溫度-25℃～-10℃，用冰乙酸調節反應液的pH值至5～5.5之間。然后減壓蒸出二氯甲烷和甲醇（內溫控制小于20℃），蒸干得化合物1，直接用于下步反應。

1.2.2 頭孢美唑酸的合成

向上述蒸干的化合物1中加入純化水600 mL于5℃～10℃攪拌10 min，加767活性炭5 g脫色0.5 h，抽濾，濾液于15℃～20℃加放10 g青霉素G 酰胺酶，氰甲巰基乙酸甲酯（28 g，0.18 mol），用1%碳酸氫鈉溶液調pH值至6.0～6.5；反應3 h，當化合物1的濃度小于0.2 mg/mL時，反應結束。抽濾，濾液于20℃～25℃滴加5%鹽酸水溶液至pH=3.0～3.5，加入頭孢美唑酸晶種 1 g，攪拌 2～3 h養晶，滴加5%鹽酸水溶液維持pH=3.0～3.2，有大量白色固體析出；養晶結束后，滴加5%鹽酸水溶液至pH=1.5～2.0，并降溫至0℃～5℃，保溫1 h后，抽濾，濾餅分別用純化水200 mL、MIBK 50 mL、二氯甲烷 50 mL洗滌，于40℃下減壓干燥得白色固體60.29 g，收率為85.5%。HPLC純度為99.6%。熔點為125℃～126℃，質量分數為90%。H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：3.45（1H，d），3.84 （1H，d），3.50 （1H，s），3.63 （3H，s），3.70 （2H，s），3.95 （3H，s），4.20 （1H，d），4.40 （1H，d），5.08（1H，s）。 IR （KBr）3431，3398，2974，2955，2918，2250，1765，1694，1635，1507，1483 cm-1。

2 分析與討論

2.1 化合物1的合成

以7-MAC為原料脫羧基保護合成化合物1時，在低溫條件下使用氫氧化鈉，所用氫氧化鈉價格便宜，污染小；文獻報導合成頭孢開美唑酸脫羧基保護時使用三氯化鋁和苯甲醚或用三氟乙酸和苯甲醚，產生酸性氣體對設備和環境污染大。使用氫氧化鈉脫羧基保護時，需要在低溫條件下進行，但溫度太低反應慢，本路線最佳反應溫度為-20℃～-15℃。二氯甲烷、甲醇和水的投料比必須確保體系是均相。

2.2 頭孢美唑酸的合成

在合成頭孢美唑酸上氨基保護時，用酶解法代替化學法，以水為溶劑，不需要使用五氯化磷和吡啶，不但降低了成本，而且減少了污染。用酶法上氨基保護時，需要控制反應溫度，溫度高雜質多，溫度低反應慢，最佳反應溫度為15℃～20℃，最佳pH值為6.0～6.5。在頭孢美唑酸析晶時，加入頭孢美唑酸晶種最佳pH=3.0～3.5，pH過高晶種溶解，沒有起到作用，過低析晶過快，產品雜質多。

3 結論

以7-MAC為原料，在低溫下用氫氧化鈉脫羧基保護，得化合物1；化合物1不經結晶直接和氰甲巰基乙酸甲酯在青霉素G酰胺酶的作用下合成頭孢美唑酸鈉，頭孢美唑酸鈉經酸化、結晶、提純得頭孢美唑酸。所得頭孢美唑酸收率高，質量好。本合成路線簡單，所用原料便宜而對環境污染小，節約成本，適合工業化生產。