非布司他的合成方法綜述

汪 峰，金 燦

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

0 前言

非布司他（Febuxostat，1），亦稱非布索坦，化學名為2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基苯基）]-4-甲基噻唑-5-甲酸，結構見圖1，是一種黃嘌呤氧化酶的抑制劑，可以在尿酸的形成過程中抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少嘌呤的代謝，降低尿酸的形成，從而達到治療痛風的效果[1-2]。

圖1

非布司他具有吸收完全，生物利用度高，療效顯著，并且不良反應少等優點[3]，故而在日本Teijin公司研發之后，很快就在歐盟注冊、美國上市了。目前，非布司他廣泛用于痛風與高尿酸血癥等疾病的治療，市場前景廣闊[4]。本文著重介紹了非布司他合成方法的最新研究進展。

1 非布司他的合成方法

1.1 合成路線（1）[5]

如圖2所示：以3-硝基-4-氯苯甲醛2為原料，將醛基轉換為氰基，然后引入硫代甲酰胺并進一步形成噻唑環，得到化合物5，再經堿性條件下與異丁醇的親核取代反應制備得到酚醚6。中間體6用Pd/C加氫還原硝基，通過重氮化及后續的水解反應得到非布司他1，總收率為8.6%。然而，此路線存在反應條件苛刻，使用了氫化鈉，催化加氫過程需要在高壓的條件下進行，以及氰基的引入采用了劇毒試劑氰化鉀等缺點。

圖2

1.2 合成路線（2）[6]

以4-硝基苯甲腈9為原料，用氰化鉀、碳酸鉀和溴代異丁烷為反應試劑，一鍋法得到4-異丁氧基-1，3-苯二腈10，再用硫代甲酰胺將甲氧基對位的氰基轉換為硫代甲酰基，11與2-氯乙酰乙酸乙酯反應，得到噻唑環化合物8，噻唑環上的酯基水解和酸化后得到非布司他1，總收率為21.0%（圖 3）。

圖3

與合成路線1相比，此路線反應條件較溫和，Williamson反應采用碳酸鉀代替氫化鈉，操作更為方便簡捷。然而，在氰基的引入方面，仍然需要劇毒試劑氰化鉀。

1.3 合成路線（3）[7]

以2-甲基苯甲醚12為初始原料，利用NBS/氨水/碘體系成功地一步得到了2-氰基-4-溴苯甲醚13，然后用三溴化硼去甲基化后與碘代異丁烷反應成醚化物15，兩步的收率為83%。15在乙酸鎳催化下，對位引入噻唑環，最后用三氟乙酸水解酯基得到非布司他1，總收率為23.0%（圖4）。

此合成方法步驟較為簡短，催化氧化法制備氰基的反應條件較溫和，避免了劇毒試劑的使用和繁瑣的操作步驟。缺點是噻唑環的引入方法效果欠佳，降低了路線的總收率；水解過程中采用的三氟乙酸，設備腐蝕嚴重。

1.4 合成路線（4）[8-9]

如圖5所示：以對羥基苯甲腈17作為起始原料，首先用硫氫化鈉還原氰基，以95%的高收率得到硫代甲酰胺18，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯形成噻唑環，然后用無水氯化鎂和多聚甲醛在羥基的鄰位引入甲酰基化合物20，其粗品收率為95%，再經醚化、醛基腈化及水解得到目標化合物非布司他1，總收率18%。

圖4

圖5

該路線的優點是選取的原料廉價易得，氰基引入過程中避免了毒性試劑的使用，且反應條件相對比較溫和，但同樣使用三氟乙酸。

2 結語

綜上所述，非布司他的合成方法都各自存在著問題，相比之下路線4操作簡單、試劑比較廉價，更值得推廣。然而，該工藝也存在著合成路線過長，總收率不高等缺陷，對于大規模的產業化而言，需要繼續改進方法，優化條件，還有較大的提升空間。