不同服藥時間對80歲以上高血壓患者血壓晝夜節律及晨峰現象的影響

馬博聰 趙明

[摘要]目的 探討不同服藥時間對80歲以上高血壓患者血壓晝夜節律及晨峰現象的影響。方法 對入選的2014年6月～2015年6月于我院心內科門診就診的80歲以上高血壓患者進行動態血壓監測，將非杓型血壓患者的長效降壓藥物服用時間由晨起調整為夜間，2周后再次進行動態血壓監測，并比較調整前后血壓晝夜節律的變化以及對血壓晨峰的影響。結果 與晨起服藥比較，夜間服用長效降壓藥物對血壓的晝夜節律并無顯著影響，同時具有同樣良好的降壓效果（P>0.05）。 與晨起服藥比較，睡前服用長效降壓藥物能有效改善高齡老年患者血壓的晨峰現象（P<0.05），血壓晨峰控制率為83%。結論 對于高齡老年高血壓患者，夜間服用降壓長效降壓藥物同樣可以有效地控制血壓水平，雖然未能糾正非杓型血壓節律，但可以有效控制血壓的晨峰現象。

[關鍵詞]高血壓；晝夜節律；時間治療學；降壓藥物；血壓晨峰

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）5（a）-0054-04

[Abstract]Objective To investigate the influence of differing administration time on blood pressure circadian rhythm and morning blood pressure surge in hypertension patients over 80 years old.Methods The ambulatory blood pressure monitoring was carried out on patients over 80 years old treated in our hospital from June 2014 to June 2015.The dozing-time of long-acting antihypertensive on patients with non-dipper type blood pressure was adjusted from morning to night，and ambulatory blood pressure monitoring was carried out again after 2 weeks.Results Compared with the morning dozing schedule，taking long-acting anti-hypertention drugs at evening having similar BP lowering effect （P>0.05）.In elderly hypertensive patients，taking anti-hypertensive at evening effectively improve the morning blood pressure surge （P<0.05） and the control rate of morning peak of blood pressure was 83%.Conclusion In hypertension patients over 80 years old，compared with morning dosing schedule，although the circadian rhythm of blood pressure is not significantly changed，taking long-acting anti-hypertensive drugs at evening have similar BP lowering effect，and effectively control the morning blood pressure surge.

[Key words]Hypertension；Circadian rhythm；Chronotherapy；Anti-hypertensive drugs；Morning blood pressure surge

高血壓是心腦血管疾病最主要的危險因素之一，也是老年人群中最常見的慢性疾病。國內外大量研究表明，高血壓引起的靶器官損害不僅與血壓水平有關，異常的血壓晝夜節律同樣可以引起或加重靶器官損害。80歲以上高血壓患者的血壓變化趨勢及血壓晝夜節律有其特殊性，以往關于血壓晝夜節律的研究多針對普通年齡高血壓群體，缺乏專門針對高齡老年高血壓患者的臨床研究。此外，高血壓患者清晨時段心腦血管事件的發生率最高，越來越多的國內外研究顯示，血壓的晨峰現象與心腦血管不良事件的發生密切相關。本研究根據時間治療學原理，通過調整長效降壓藥物的服用時間，分析對糾正80歲以上高血壓患者非杓型血壓節律的作用以及對血壓晨峰現象的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2014年6月～2015年6月于我院心內科門診就診的高血壓患者中，篩選同時滿足下列條件者：年齡≥80歲；長期晨起規律服用一種長效降壓藥物；符合2010年修訂的《中國高血壓防治指南》中的高血壓的診斷標準，即收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg[1]；自愿參加并簽署知情同意書。排除繼發性高血壓病、惡性腫瘤、腦血管疾病、心肝腎等重要臟器功能障礙等影響因素。共入選52例患者，男31例，女21例，年齡（83.0±2.7）歲，診室血壓（148.0±7.1）/（75.0±5.6）mmHg。

1.2 方法

本研究采用日本AND TM-2430型動態血壓監測儀進行動態血壓監測。入選后即啟動第1次24 h動態血壓監測（ABPM），由專業人士佩戴動態血壓監測儀，將充氣袖帶固定于患者的上臂，下緣距肘窩2～3 cm，松緊度以容納二指為限度。調整測量的間隔：日間（08：00～22：00），每30分鐘測量的次數不少于總測量次數的80%，監測期間為了保證測量的有效率，要求患者在監測血壓期間盡量保持被測上肢相對固定。簽署知情同意書后將非杓型血壓患者服用降壓藥物的時間調整為夜間服用（19：00～21：00），2周后再次進行ABPM并記錄結果。

1.3 臨床觀察指標

80歲以上老年患者調整服藥時前后的ABPM指標，如24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、日間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均舒張壓（nSDP），并比較患者血壓晝夜節律的變化。非杓型血壓的定義：根據1990年柏林自動血壓監測會議提出的夜間平均血壓下降程度<日間平均血壓的10%為非杓型血壓，>10%為杓型血壓。血壓晨峰的測定標準：覺醒后2 h內SBP的均值與夜間睡眠中SBP最低值之間的差值，>28 mmHg視為異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，符合正態分布的計量資料的組間比較采用t檢驗；計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 不同服藥時間對患者血壓節律的影響

晨起服藥時，患者杓型血壓的比例為17.3%，將服藥時間調整為夜間后，杓型血壓的比例為23.1%，盡管杓型血壓的比例呈增高趨勢，但差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 不同服藥時間對患者ABPM參數的影響

調整為20：00服用降壓藥物后，患者的24 h SBP、24 h DBP、dSBP、nSBP、dDBP、nSDP等ABPM參數差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3 不同服藥時間對患者晨峰的影響

晨起服藥時，患者的晨峰陽性率為52%、血壓晨峰均值為（35.5±5.6）mmHg，調整為夜間服用降壓藥物后，患者血壓晨峰陽性率為17%，血壓晨峰均值為（22.80±4.51）mmHg，血壓晨峰控制率為83%，調整服藥時間前后的上述指標差異均有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

隨著我國人口老齡化進程的加速，80歲以上老年人占人口比重正在逐年增加，而高血壓的患病率隨著年齡的增長也會顯著增高。80歲以上群體中，70%～90%患有高血壓病[2]。高血壓是危害老年人健康的重大公共衛生問題。隨著年齡的增長，動脈僵硬度增加，順應性降低，頸動脈壓力感受器敏感性降低，高齡老年高血壓患者一般以收縮壓升高為主，且多伴有血壓節律異常[3]。健康人的血壓節律曲線常呈“雙峰一谷”的長柄杓型[4]，然而隨著年齡的增長，高血壓患者的血壓晝夜節律逐步弱化，異常血壓節律所占的比例逐漸升高[5]。流行病學調查顯示，80歲以上高血壓患者中，非杓型血壓的發生率可高達69%[6]。本研究中，調整服藥時間前后高齡老年高血壓患者非杓型血壓的發生率分別為82.7%、76.9%，這與以往的流行病學調查研究結論基本相符。異常的血壓晝夜節律可以引起并加重靶器官的損害，升高心腦血管不良事件的發生率和死亡率，因此，如能在控制血壓水平達標的基礎上兼顧糾正異常的晝夜節律，則可為高齡老年高血壓患者帶來更多的臨床獲益。

長效降壓藥物半衰期較長，谷峰比值>50%，具有平穩的降壓效果[7]。然而，調整長效降壓藥物的服用時間是否能糾正異常的血壓節律，以往的研究結論并不一致。Takeda等[8]的研究認為，將非杓型高血壓患者服用長效降壓藥物的時間調整為夜間可以糾正異常的血壓節律。而Kitahara等[9]的研究卻發現晨起和睡前服用長效降壓藥物對24 h平均血壓、夜間平均血壓以及日間平均血壓具有相似的降壓效果，對血壓的晝夜節律并無顯著影響。不同的研究結論可能與不同降壓藥物的藥代動力學特點，研究對象的個體差異、樣本規模相關。本研究結果顯示，在高齡老年高血壓患者中，日間服藥與夜間服藥都能有效控制dSBP水平，兩組差異無統計學意義（P>0.05），提示不同時間服藥對dSBP的降低均有良好的效果。但是夜間服用長效降壓藥物并不能糾正異常的血壓節律，增高杓型血壓比例。這可能與高齡老年患者胃黏膜萎縮、胃腸排空速度減慢、肝臟微粒體酶活性下降、腎血流量減少等獨有藥代動力學特點相關[10]。另外高齡患者非杓型血壓節律難以糾正，可能也與其夜間睡眠質量較差，或伴有抑郁狀態相關[11]。Schillachi等[12]的研究發現，睡前服用短效降壓藥物可以糾正高血壓患者的非杓型血壓節律。但該研究并非針對高齡老年高血壓患者，所以睡前服用短效降壓藥物對于糾正高齡患者的血壓異常節律的安全性及有效性，仍需在今后的研究中進一步驗證。

血壓的晨峰現象是指清醒后血壓急劇上升的現象[13]。高血壓患者的心腦血管事件在凌晨發生率最高，越來越多的國內外研究證明血壓晨峰與心腦血管事件的發生密切相關[14]。隨著年齡的增長，老年高血壓患者的晨峰現象更為突出[15]，為了降低心腦血管事件的發生率，除了控制血壓水平之外，有效控制血壓的晨峰現象是降壓治療的又一個新目標。近年來，時間治療學的理念越來越受到重視，即根據人體時間生物學特點，選擇性的分時用藥，使血藥濃度與血壓的晝夜節律曲線在最大程度上同步，從而達到提高療效和減少不良反應的目的[16]。White等[17]的研究發現，夜間服藥后6～8 h血藥濃度達到峰值，故夜間服用降壓藥物可以提高凌晨的血藥濃度，有助于控制血壓的晨峰現象。睡前服藥降壓藥物還可以保持較高水平的清晨血藥濃度，所以能更為有效地抑制或延緩血壓快速上升，降低心腦血管事件的發生率。Nayak等[18]的研究發現，睡前服用降壓藥物可以有效控制高血壓患者的血壓晨峰現象。本研究顯示，對于非杓型血壓的高齡患者，夜間服用長效降壓藥物可以有效的緩解血壓晨峰現象的同時，并沒有發生夜間低血壓等不良事件，提示對于血壓晨峰控制不理想的高齡老年高血壓患者，采取夜間服用長效降壓藥物不失為一種安全、經濟的治療方法。

綜上所述，對于80歲以上高齡老年高血壓患者這一特殊群體，夜間服用長效降壓藥物同樣可以有效控制血壓水平，減輕晨峰現象，因此，對于80歲以上的高血壓患者，從平穩降壓、預防心腦血管事件、減少靶器官損害的角度考慮，選擇夜間服用長效降壓藥物仍不失為一種可行的治療方案。此外，對于高齡老年高血壓患者，如何能安全、有效糾正異常的血壓節律，仍需在今后的研究中進一步探索。

[參考文獻]

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管雜志，2011，7（3）：42-93.

[2]Uchiwa H，Kai H，Iwamoto Y，et al.Losartan/hydrochlorothiazide combonation is safe and effective for morning hypertention in very-elderly patients [J].Clin Exp Hypertens，2017，30（10）：1-7.

[3]Kobalava ZD，KotovsKya YV.Isolated syatolic hypertention in different ages[J].Kardiologiia，2016，55（9）：84-90.

[4]Gonzalez R，Hernandez A，Dibner C，et al.Arterial blood pressure circadian rhythm：significance and clinical implications[J].Rev Med Suisse，2012，353（8）：1709-1714.

[5]Hermida RC，Ayala DE，Crespo JJ，et al.Influence of age and hypertention treatment-time on ambulatory blood pressure in hypertensive patients[J].Chronobiol Int，2013，30（1-2）：176-191.

[6]Wang JG，Kazuomi K，Park JB，et al.Morning blood pressure monitoring in the mannagement of hypertension[J].J Hypertens，2017，35（8）：1554-1563.

[7]Siddiqui M，Dudenbostel T，Calhoun DA.Resistant and refractory hypertension：antihypertensive treatment resistance vs treatment failure[J].Can J Cardiol，2015，32（5）：603-606.

[8]Takeda A，Toda T，Fujii T，et al.Bedtime administration of long-acting antihypertensive drugs restores normal nocturnal blood pressure fall in nondippers with essential hypertension[J].Clin Exp Nephrol，2009，13（5）：467-472.

[9]Kitahara Y，Saito F，Akao M.Effect of morning and bedtime dosing with cilnidipine on blood pressure，heart rate，and sympathetic nervous activity in essential hypertensive patients[J].J Cardiovasc Pharmacol，2004，43（1）：68-73.

[10]Beckett NS，Peters R，Fletcher AE，et al.Treatment of hypertention in patients 80 years or older[J].N Engl J Med，2008，358（18）：1887-1898.

[11]Ma L，Li Y.The effect of depression on sleep quality and the circadian rhythm of ambulatory blood pressure in older patients with hypertension[J].J Clin Neurosci，2017，39（5）：49-52.

[12]Schillachi G，Battista F，Settimi L，et al.Antihypertension drug treatment and circadian blood pressure rhythm：a review of the role of chronotherapy in hypertension[J].Curr Pharm Des，2015，21（6）：756-772.

[13]Wang JG，Kario K，Park JB，et al.Morning blood pressure monitoring in the management of hypertension[J].J Hypertens，2017，35（8）：1554-1563.

[14]Pregowska-Chwala B，Prejbisz A，Kabat M，et al.Morning blood pressure surge and markers of cardiovascular alterations in untreated middle-aged hypertensive subjects[J].J Am Soc Hypertens，2016，10（10）：790-798.

[15]Pierdomenico SD，Pierdomenico AM，Coccina F，et al.Prognostic value of nondipping and morning surge in elderly treated hypertensive patients with controlled ambulatory blood pressure[J].Am J Hypertens，2016，30（2）：159-165.

[16]Hermida RC，Ayala DE，Fernandez JR，et al.Bedtime blood pressure chronotherapy significantly improves hypertension management[J].Heart Fail Clin，2017，13（4）：759-773.

[17]White RB.Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early morning surge in blood pressure and heart rate[J].Blood Press Monit，2001，6（2）：63-72.

[18]Nayak UY，Shavi GV，Nayak Y，et al.Chronotherapeutic drug delivery for early morning surge in blood pressure：a programmable delivery system[J].J Control Relsase，2009，136（2）：125-131.