麻醉藥導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的海馬內(nèi)機(jī)制研究進(jìn)展

王晨 張宏 沈浩

[摘要]多個(gè)臨證前期證據(jù)表明麻醉藥物的作用可能對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能有一定影響，尤其對(duì)于依賴(lài)海馬的空間記憶和學(xué)習(xí)功能。其作用方式可能通過(guò)多種途徑，且不同藥物的影響結(jié)果不同。本文從結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)傳導(dǎo)、血腦屏障等方面對(duì)麻醉藥導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能改變的海馬內(nèi)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]麻醉藥；術(shù)后認(rèn)知功能；海馬；神經(jīng)炎癥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R473.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）5（a）-0020-04

[Abstract]Preclinical investigations demonstrated that postoperative memory functions may be influenced by anesthetics，especially the spatial memory and learning functions of hippocampus.Different anesthetics may have different pathways and outcomes on postoperative cognitive functions.This review discuss the recent progress of anesthetics influence on postoperative hippocampal cognitive dysfunction，mainly in the pathways of structure basics，neuroinflammation，neuronal apoptosis，nerve conduction and blood brain barrier.

[Key words]Anesthetics；Postoperative cognition；Hippocampus；Neuroinflammation

不斷有臨癥前期和臨床證據(jù)顯示，手術(shù)和麻醉可能與認(rèn)知障礙的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）包含了一系列的臨床表現(xiàn)，特點(diǎn)是麻醉和手術(shù)后神經(jīng)生理學(xué)表現(xiàn)下降。程度可能從輕度、短暫的臨床癥狀到嚴(yán)重、持久的損害[1-2]。雖然臨床證據(jù)顯示POCD可能與手術(shù)關(guān)系更密切，但是嚙齒動(dòng)物研究顯示POCD的發(fā)生可能與麻醉對(duì)中樞神經(jīng)的刺激直接相關(guān)，所以越來(lái)越多的研究關(guān)注麻醉與認(rèn)知疾患發(fā)展的關(guān)系。

POCD中記憶和信息處理功能下降是最多涉及到的，依賴(lài)于海馬結(jié)構(gòu)的空間記憶受到影響，其他認(rèn)知功能領(lǐng)域包括視覺(jué)記憶和逆反學(xué)習(xí)（取決于紋狀體功能）也受到影響，然而后者的損害通常是短暫的[3]。這些結(jié)果顯示在年輕成年大鼠中，只有空間學(xué)習(xí)和記憶受到手術(shù)影響，提示依賴(lài)海馬的認(rèn)知功能尤其易受手術(shù)所致的損害。

麻醉藥對(duì)海馬的作用存在多種途徑，不同麻醉藥對(duì)認(rèn)知功能有不同影響，本文對(duì)最近的麻醉藥導(dǎo)致的認(rèn)知功能改變的海馬機(jī)制研究進(jìn)展作一回顧。

1麻醉藥對(duì)海馬和海馬外認(rèn)知功能的影響

神經(jīng)炎癥和修復(fù)機(jī)制可能在不同的腦區(qū)內(nèi)遵循不同的通路（即不同的小膠質(zhì)細(xì)胞激活方式）。除了海馬的空間記憶以外，紋狀體、杏仁核鬧、腦皮質(zhì)的認(rèn)知功能在POCD中也受到影響，然而海馬的認(rèn)知功能的損害是占主導(dǎo)的[3]。

1.1海馬依賴(lài)性認(rèn)知功能

鹵族吸入麻醉藥如異氟醚、七氟醚和地氟醚，主要影響認(rèn)知功能中的空間學(xué)習(xí)和記憶方面，而這些認(rèn)知領(lǐng)域高度依賴(lài)于海馬。Bilotta等[4-5]發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥在海馬通過(guò)過(guò)度激活α5GABAA受體，拮抗谷氨酸受體，抑制谷氨酸釋放從而妨礙正常的受記憶調(diào)節(jié)的生理功能。揮發(fā)性麻醉藥顯示可以增加老齡嚙齒動(dòng)物的海馬細(xì)胞炎癥和凋亡，同時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)的海馬依賴(lài)性腦功能的損害[6]。

1.2非海馬依賴(lài)性認(rèn)知功能

揮發(fā)性麻醉藥是否影響其他主要不依靠于海馬的認(rèn)知功能，例如對(duì)于主要依賴(lài)前腦皮質(zhì)和紋狀體的認(rèn)知方面的認(rèn)知：序列學(xué)習(xí)，動(dòng)機(jī)和行為抑制。Hovens等[3]發(fā)現(xiàn)額外的暴露對(duì)所有的動(dòng)作任務(wù)沒(méi)有可見(jiàn)的影響。顯示單次和重復(fù)的異氟醚暴露不會(huì)損害老年大鼠的行為、學(xué)習(xí)和情感表現(xiàn)，提示與異氟醚相關(guān)的損害可能不是針對(duì)所有的認(rèn)知方面，而是選擇性的主要針對(duì)海馬依賴(lài)性的空間記憶過(guò)程。

2海馬認(rèn)知功能下降的結(jié)構(gòu)易感因素

Price等[7]發(fā)現(xiàn)功能核磁成像（fMRI）顯示術(shù)前的海馬白質(zhì)疏松/裂隙與POCD的發(fā)生相關(guān)性顯著。Kant等[8]發(fā)現(xiàn)在MRI評(píng)估神經(jīng)退行性病變的一系列指標(biāo)中，大腦半球和區(qū)域性腦的體積改變指標(biāo)未顯示與POCD有相關(guān)性；而神經(jīng)血管性改變，如白質(zhì)高信號(hào)和腦梗死與POCD相關(guān)程度高，并可識(shí)別患者是否具有POCD高風(fēng)險(xiǎn)。

3神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥包含小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的激活，同時(shí)前炎因子產(chǎn)生增加，被認(rèn)為是神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵致病因素[9]。多種圍術(shù)期因素，包括手術(shù)創(chuàng)傷和吸入麻醉藥可促進(jìn)神經(jīng)炎癥導(dǎo)致POCD的進(jìn)程。

3.1海馬線粒體逆行信號(hào)

吸入麻醉藥異氟醚導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，線粒體膜電位下降，從而線粒體逆行信號(hào)可能被激活。這是一種適應(yīng)性機(jī)制使信號(hào)從功能障礙的線粒體傳導(dǎo)到細(xì)胞核來(lái)激活目標(biāo)基因的表達(dá)[10]。鈣調(diào)磷酸酶（CaN）在發(fā)起線粒體逆行信號(hào)中起重要作用，細(xì)胞核因子（NF-κB）存在于在CaN信號(hào)中，Li等[11]研究了中線粒體逆行信號(hào)在異氟醚誘導(dǎo)的老年大鼠海馬神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損害中的作用，同時(shí)調(diào)查了CaN和NF-κB在異氟醚誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損害中的作用。結(jié)果顯示異氟醚導(dǎo)致的海馬線粒體功能障礙和激活的CaN進(jìn)一步導(dǎo)致NF-κB的激活，從而導(dǎo)致白介素IL-1β的表達(dá)，與大鼠的認(rèn)知損害相關(guān)。相反，抑制CaN和NF-κB可減輕異氟醚導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損害。

3.2右美托咪定（DEX）的抗海馬炎癥作用

多項(xiàng)研究提示DEX具有腦保護(hù)作用。Qian等[12]調(diào)查了DEX對(duì)于老年大鼠全麻大手術(shù)創(chuàng)傷引起的POCD是否具有預(yù)防作用。結(jié)果顯示麻醉本身可導(dǎo)致術(shù)后第1天輕度認(rèn)知功能障礙，大鼠的認(rèn)知功能在術(shù)后第1天和第3天顯著下降，而使用DEX可顯著改善。DEX能顯著逆轉(zhuǎn)脾切除所致的海馬中IL-1β、TNF-α、Bax和caspase-3的升高，提示海馬炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡可能有助于POCD，而選擇性α2受體激動(dòng)劑有保護(hù)作用。

4神經(jīng)元凋亡

麻醉藥物包括氯胺酮、咪唑安定和異氟醚，通過(guò)調(diào)節(jié)特定的配體門(mén)控通道改變突觸功能，主要是GABA A型受體和谷氨酸受體的NMDA亞型，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡以及干擾神經(jīng)元蛋白表達(dá)[13]。

4.1細(xì)胞調(diào)亡蛋白酶caspase 3激活

Liu等[14]發(fā)現(xiàn)隨著濃度升高和時(shí)間延長(zhǎng)，異氟醚可能通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞凋亡蛋白酶的活化和細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。低濃度2 h內(nèi)的異氟醚可導(dǎo)致海馬特異性NR2B亞單位成分的升高和p-ERK1/2與總ERK1/2比值升高，產(chǎn)生海馬依賴(lài)性認(rèn)知改善。而高濃度異氟醚超過(guò)4 h可能導(dǎo)致NR2B下降，p-ERK1/2與總ERK1/2比值下降，從而導(dǎo)致認(rèn)知損害。

4.2 DEX抑制神經(jīng)元凋亡

圍術(shù)期應(yīng)激致使海馬神經(jīng)元過(guò)度興奮，從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，被認(rèn)為是導(dǎo)致POCD的尤為重要的原因[15]。Xiong等[16]發(fā)現(xiàn)DEX可能通過(guò)抑制神經(jīng)的過(guò)度興奮改善大鼠術(shù)后認(rèn)知功能，其機(jī)制可能為通過(guò)抑制relaxin-3和c-fos的表達(dá)。與對(duì)照組相比，術(shù)中給予DEX的大鼠，其海馬CA1區(qū)的relaxin-3和c-fos陽(yáng)性神經(jīng)元更少，海馬神經(jīng)元凋亡更少。

5海馬神經(jīng)傳導(dǎo)損害

神經(jīng)傳導(dǎo)體系損害的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其中包含了多種功能和代謝通路。

5.1抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）

根據(jù)POCD發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制，基礎(chǔ)研究提示術(shù)后記憶缺陷可能是由海馬α5GABAARs受體上調(diào)所致，從而抑制了LTP[17]。而大多數(shù)麻醉藥是抑制性GABAARs的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，這些受體的亞型與一些認(rèn)知行為相關(guān)。

μ-阿片受體在海馬中間神經(jīng)元中高度表達(dá)，被認(rèn)為是海馬神經(jīng)元之間突觸可塑性功能障礙的關(guān)鍵因素[18]。Tian等[19]調(diào)查了芬太尼，一種阿片受體的強(qiáng)激動(dòng)劑，在體外急性暴露和洗脫過(guò)程中，對(duì)海馬Schaffer附屬CA1旁路突觸可塑性的效應(yīng)。結(jié)果顯示急性芬太尼劑量依賴(lài)性的增加區(qū)域性興奮突觸后電位（fEPSPs），這可以被預(yù)先給予木防己苦毒素（picrotoxin）或者阿片受體拮抗劑CTOP而預(yù)防，但是picrotoxin不能防止已經(jīng)受芬太尼損害的突觸LTP。芬太尼急性暴露和洗脫增加海馬CA1區(qū)的興奮性，取決于阿片受體激活后解除抑制的中間神經(jīng)元，此外芬太尼急性暴露和洗脫可調(diào)節(jié)突觸可塑性。

5.2谷氨酸能突觸傳遞（興奮性突觸傳遞）

普遍認(rèn)為谷氨酸系統(tǒng)在神經(jīng)認(rèn)知損害中起至關(guān)重要的作用，Qu等[20]發(fā)現(xiàn)海馬中增加的谷氨酸鹽濃度和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLAST）上調(diào)與異氟醚在成年大鼠中導(dǎo)致的空間學(xué)習(xí)/記憶損害有關(guān)。

5.3影響突觸可塑性

Ling等[21]發(fā)現(xiàn)七氟醚減少突觸后密集區(qū)蛋白（PSD）-95在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）中的表達(dá)，前者與神經(jīng)鏈接蛋白，谷氨酸能受體和鉀通道有相互作用，且在突觸可塑性中起了至關(guān)重要的作用。CaN過(guò)度激活抑制了突觸可塑性和記憶形成。在CaN激活后，活化T細(xì)胞核因子（NFAT）輸入細(xì)胞核指導(dǎo)下游基因，也影響神經(jīng)元和突觸功能。神經(jīng)中毒和認(rèn)知損害疾病如阿爾茲海默中包含異常的CaN/NFAT信號(hào)。Ni等[22]發(fā)現(xiàn)異氟醚可能導(dǎo)致海馬CaN/NFAT信號(hào)的激活，其機(jī)制為異氟醚導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面IP3R受體過(guò)度激活，使鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)漏出，同時(shí)異氟醚也能增加bax/bcl-2比例和激活caspase 3，這又反過(guò)來(lái)作用于IP3R導(dǎo)致更持久的鈣流出，這些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴(lài)性旁路導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載從而激活CaN/NFAT。同時(shí)發(fā)現(xiàn)CaN抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）能顯著減輕異氟醚導(dǎo)致的海馬中異常CaN/NFATc4信號(hào)，避免了大鼠相關(guān)空間學(xué)習(xí)和記憶的損害，提示海馬CaN/NFAT信號(hào)是異氟醚介導(dǎo)認(rèn)知損害的上游機(jī)制，且提供了有潛力的POCD治療目標(biāo)和可能的治療方法。

5.4預(yù)見(jiàn)性生物指標(biāo)

Hu等[23]在異氟醚處理的大鼠的海馬中發(fā)現(xiàn)N，N-二甲基乙酰胺、乙酰乙胺、天冬氨酸、羥基丁二酸和樹(shù)膠糖酸水平的改變。這些改變對(duì)尋找POCD的發(fā)生和進(jìn)展的預(yù)見(jiàn)性生物指標(biāo)或許有幫助。

6血-腦脊液屏障（BBB）破壞

BBB破壞可導(dǎo)致腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常和神經(jīng)元功能障礙，能增加POCD的風(fēng)險(xiǎn)[24]。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）和其靶基因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可被吸入麻醉藥激活。Cao等[25]發(fā)現(xiàn)海馬HIF-1α/VEGF信號(hào)是異氟醚介導(dǎo)認(rèn)知損害的上游信號(hào)，HIF-1α在異氟醚介導(dǎo)的BBB破壞和導(dǎo)致的認(rèn)知損害中起作用。暴露于1.5%的異氟醚4 h的20月齡大鼠，其血管通透性增加，BBB超微結(jié)構(gòu)分裂，同時(shí)腦血管緊密連接蛋白閉合蛋白和IV型膠原發(fā)生退化；海馬HIF-1α和VEGF蛋白以及金屬蛋白酶（MMP-2）被激活。HIF-1α的藥理阻滯劑YC-1能顯著抑制HIF-1α、VEGF 和MMP-2的表達(dá)，減輕BBB破壞的嚴(yán)重程度。YC-1預(yù)處理也能顯著改善異氟醚介導(dǎo)的認(rèn)識(shí)下降，有潛在的預(yù)防和治療作用。

目前對(duì)于麻醉藥物與POCD關(guān)系的研究多限于臨床前研究。POCD的多因素病因包含了發(fā)病因素和保護(hù)機(jī)制間的不平衡。雖然臨證前期和臨床證據(jù)之間缺乏一致性，但是提示了麻醉藥物對(duì)認(rèn)知功能有急性損害，但可能通過(guò)未知的代償機(jī)制得以緩解。今后應(yīng)更深入的研究炎癥內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)相關(guān)機(jī)制，尤其是在阻斷炎癥進(jìn)程方面，做到干預(yù)POCD發(fā)病的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。另外，應(yīng)著眼于對(duì)誘發(fā)因素以及預(yù)見(jiàn)性和保護(hù)性生物標(biāo)記物做進(jìn)一步的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Cascella M，Muzio MR，Bimonte S，et al.Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction：updates in pathophysiology，potential translational approaches to clinical practice and further research perspectives[J].Minerva Anestesiol，2018，84（2）：246-260.

[2]Evered L，Scott DA，Silbert B.Cognitive decline associated with anesthesia and surgery in the elderly：does this contribute to dementia prevalence？[J].Curr Opin Psychiatry，2017，30（3）：220-226.

[3]Hovens IB，van Leeuwen BL，Nyakas C，et al.Postoperative cognitive dysfunction and microglial activation in associated brain regions in old rats[J].Neurobiol Learn Mem，2015，118：74-79.

[4]Bilotta F，Lauretta MP，Tewari A，et al.Insulin and the brain：a sweet relationship with intensive care[J].J Intensive Care Med，2015，32（1）：48-58.

[5]Bonin RP，Orser BA.GABA（A）receptor subtypes underlying general anesthesia[J].Pharmacol Biochem Behav，2008，90（1）：105-112.

[6]Walters JL，Chelonis JJ，F(xiàn)ogle CM，et al.Single and repeated exposures to the volatile anesthetic isoflurane do not impair operant performance in aged rats[J].Neurotoxicology，2016， 56：159-169.

[7]Price CC，Tanner JJ，Schmalfuss I，et al.A pilot study evaluating presurgery neuroanatomical biomarkers for postoperative cognitive decline after total knee arthroplasty in older adults[J].Anesthesiology，2014，120（3）：601-613.

[8]Kant IMJ，de Bresser J，van Montfort SJT，et al.MRI markers of neurodegenerative and neurovascular changes in relation to postoperative delirium and postoperative cognitive decline[J].Am J Geriatr Psychiat，2017，25（10）：1048–1061.

[9]Heneka MT，O'Banion MK.Inflammatory processes in Alzhe-imer's disease[J].J Neuroimmunol，2007，184（1-2）：69-91.

[10]Guha M，Avadhani NG.Mitochondrial retrograde signaling at the crossroads of tumor bioenergetics，genetics and epigenetics[J].Mitochondrion，2013，13（6）：577-591.

[11]Li Z，Ni C，Xia C，et al.Calcineurin/nuclear factor-κB signaling mediates isoflurane-induced hippocampal neuroinflammation and subsequent cognitive impairment in aged rats[J].Mol Med Rep，2017，15（1）：201-209.

[12]Qian X，Zhang W，Liu M，et al.Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice[J].Eur J Pharmacol，2015，746：206-212.

[13]Young C，Jevtovic-Todorovic V，Qin Y，et al.Potential of ketamine and midazolam，individually or in combination，to induce apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain[J].BrJPharmacol，2005，146（2）：189-197.

[14]Liu J，Wang P，Zhang X，et al.Effects of different concentration and duration time of iso urane on acute and long-term neurocognitive function of young adult C57BL/6 mouse[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7（9）：5828-5836.

[15]Hwang，Choi，Kim，et al.Dexmedetomidine ameliorates intracerebral hemorrhage-induced memory impairment by inhibiting apoptosis and enhancing brain-derived neurotrophic factor expression in the rat hippocampus[J].Int J Mol Med，2013，31（5）：1047-1056.

[16]Xiong B，Shi Q，F(xiàn)ang H.Dexmedetomidine alleviates postoperative cognitive dysfunction by inhibiting neuron excitation in aged rats[J].Am J Transl Res，2016，8（1）：70-80.

[17]Zurek AA，Yu J，Wang D，et al.Sustained increase in α5GABAA receptor function impairs memory after anesthesia[J].J Clin Invest，2014，124（12）：5437-5441.

[18]Stumm R，Zhou C，Schulz S，et al.Neuronal types expressing mu-and delta-opioid receptor mRNA in the rat hippocampal formation[J].J Comp Neurol，2004，469（1）：107-118.

[19]Tian H，Xu Y，Liu F，et al.Effect of acute fentanyl treatment on synaptic plasticity in the hippocampal CA1 region in rats[J].Front Pharmacol，2015，6：251.

[20]Qu X，Xu C，Wang H，et al.Hippocampal glutamate level and glutamate aspartate transporter（GLAST） are up-regulated in senior rat associated with isoflurane-induced spatial learning/memory impairment[J].Neurochem Res，2013，38（1）：59-73.

[21]Ling Y，Ma W，Yu L，et al.Decreased PSD95 expression in medial prefrontal cortex（mPFC） was associated with cognitive impairment induced by sevoflurane anesthesia[J].J Zhejiang Univ Sci B，2015，16（9）：763-771.

[22]Ni C，Li Z，Qian M，et al.Isoflurane induced cognitive impairment in aged rats through hippocampal calcineurin/NFAT signaling[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，460（4）：889-895.

[23]Hu R，Huang D，Tong J，et al.Aspartic acid in the hippocampus：a biomarker for postoperative cognitive dysfunction[J].Neural Regen Res，2014，9（2）：143-152.

[24]Wang B，Li S，Cao X，et al.Blood-brain barrier disruption leads to postoperative cognitive dysfunction[J].Curr Neurovasc Res，2017，14（4）：359-367.

[25]Cao Y，Li Z，Li H，et al.Hypoxia-inducible factor-1α is involved in isoflurane-induced blood-brain barrier disruption in aged rats model of POCD[J].Behav Brain Res，2018， 339：39-46.