生物可降解金屬血管支架研究進展

楊廣鑫 綜述 欒景源

(北京大學第三醫院介入血管外科，北京 100191)

自Margulis 1967年首次提出介入放射學的概念以來，介入治療學經歷了球囊成形、金屬裸支架(bare metal stents, BMS)、藥物洗脫支架(drug eluting stents, DES)等數次技術革命，目前已廣泛應用于心血管[1]、腦血管[2]、內臟血管[3～5]、外周血管[6]等領域。傳統金屬支架面臨長期留存血管內引起的慢性炎癥、支架內血栓等問題，且患者術后需要長期口服抗血小板藥物以維持療效。因此，植入后早期能夠提供足夠的機械支撐力，在血管重塑完成后(植入術后6～12個月)可降解、被機體完全吸收的可吸收支架[7]成為理想解決方案，主要包括生物可吸收支架和可降解金屬支架2個方面。本文對生物可降解金屬血管支架的應用進展文獻總結如下。

1 生物可吸收支架現狀

生物可吸收血管支架(bioresorbable scaffold，BRS)因可彌補當前金屬支架遠期問題的不足，正逐漸成為研究熱點，其中以Igaki-Tamai支架[8]和BVS支架的研究最為深入(表1)。BVS支架雖然已被FDA批準上市，但最新公布的長期隨訪結果并不盡如人意[9～13]，同時，BVS支架還面臨著操作難度大、可視性差等問題[14]。

2 可降解金屬支架現狀

理想的可降解金屬支架應具備良好的生物相容性，具備相對較小的體積以及良好可視性和可操作性，具有以上特點的各類可降解金屬支架正逐漸成為新的研究熱點。當前可降解金屬支架的研究主要集中在鐵(鐵基合金)、鋅(鋅基合金)和鎂(鎂基合金)3個方向(表2)，其中又以鎂基可降解金屬支架的研究最為深入。

鐵支架的研究早在2001年便開始了[15]，但目前仍處于動物實驗階段，尚未見臨床試驗報道。純鐵支架面臨著大量降解產物堆積、降解速率過慢、無法進行磁共振檢查等問題[16，17]。雖然可以通過制備鐵基錳合金等方法[18]降低磁化率、加快降解速率[19]，但依然有大量降解產物堆積在體內[19，20]。LifeTech Scientific公司通過真空等離子滲氮技術制備的注氮鐵支架NIS具有良好的生物安全性[21]，可以在降解過程中保持良好的徑向支撐力，但其降解速率依然難以達到要求[22]。 Lin等[23]通過鍍鋅+載有雷帕霉素的聚-DL-乳酸的方法制備鍍鋅鐵基藥物洗脫支架(IBS scaffold，Lifetech Scientific，China)，在植入兔主動脈后前3個月，主體支架未發生降解，保持良好的徑向支撐力，隨后在4～13個月迅速完成降解行為，但在支架處同樣殘留大量的降解產物。

鋅基支架因合適的降解速率[24]、適宜的屈曲強度、良好的延伸率[25]和生物相容性[26,27]成為除鐵、鎂金屬之外新的突破點。Bowen等[26，28]將純鋅絲通過刺穿鼠腹主動脈外膜的方式植入血管中膜層，驗證其作為可降解金屬的可行性。Yang等[25]首次將純鋅制成支架通過球囊擴張的方式植入兔主動脈進行體內實驗，對純鋅作為支架材料的可行性進行初步探討，同時發現純鋅支架存在徑向支撐力不足等缺點。 為進一步改進純鋅支架的機械性能， Wang等[29]在純鋅的基礎上制備鋅基銅鋁合金系列，Zhao等[30]制備鋅基鋰合金，均具有更優異的屈曲強度、良好的延伸率、更適宜的降解速率，但生物安全性尚需進一步探討。

表1 可吸收/可降解支架的臨床研究概況

PLLA(poly-l-lactic acid)：多聚左旋乳酸；PDLLA (poly-D,L-lactide)：聚-DL-乳酸；PLGA (poly lactic-co-glycolic acid)：聚乳酸-羥基乙酸共聚物

3 鎂基支架研究現狀

3.1 鎂及鎂合金的生物安全性

鎂是人體必需的微量元素，正常人血Mg2+濃度為0.70～1.10 mmol/L，在調節神經興奮性、肌肉收縮以及心肌的興奮等正常生理活動中具有重要作用。在體外實驗中，人臍靜脈內皮細胞和平滑肌細對鎂及鎂合金浸提液表現出良好的生物相容性[31]。鎂作為金屬元素，在具有良好組織相容性的同時，也具備優秀的機械性能。

3.2 鎂基合金支架的早期研究

Heublein等[32]2003年首次在豬模型中開展鎂基合金支架AE21的可行性研究。該團隊在支架植入術后8周通過血管造影、血管內超聲、組織形態學分析等方法對支架植入處血管進行分析，未觀察到明顯的支架內血栓、支架處血小板凝集以及全身毒性反應的發生，初步證明鎂基合金支架的安全性。通過組織學分析的方法對不同時間點(植入后10、35、56 d)的支架橫斷面分析，鎂基合金支架的降解存在一個明顯的線性過程，根據數據推算出該支架將在89.4 d完全降解，初步驗證鎂基合金支架的體內可降解性。但是伴隨著支架的快速降解，支架植入處血管內膜發生過度增生，平均血管殘腔直徑較術前減少約40%，限制鎂基合金支架的進一步應用。

表2 金屬可降解支架研究現狀

在接下來的十余年里，數個研究團隊對各類鎂基合金可降解支架的可行性進行探索。Di Mario等[33]利用豬冠狀動脈模型，對比鎂基合金支架WE43和不銹鋼支架316L，WE43支架在植入后6 d即完成支架內皮化。同時，與不銹鋼支架組相比，WE43支架對平滑肌細胞增生具有明顯抑制作用。通過組織學方法檢測，WE43支架在植入后35 d即發生明顯的降解改變，該團隊推測該支架的降解行為與時間具有線性相關性，并將在植入后98 d完全降解。

3.3 鎂基合金支架的臨床研究

BIOTRONIK公司在鎂基合金WE43基礎上陸續推出了AMS系列、DREAMS-1G系列、DREAMS-2G系列可降解金屬支架，并展開一系列臨床研究(表1)[34～42]。

3.3.1 PROGRESS-AMS 臨床研究 Waksman等[38]2009年報道PROGRESS-AMS 臨床研究28個月的隨訪結果。該研究共入組63例71處冠狀動脈病變，通過于術后不同時間點(術后當日、術后4個月、術后12～28個月)通過血管造影及血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)對治療效果進行評估。血管內超聲結果顯示，AMS支架在植入后4個月即完全降解，且在隨訪期間未發生支架內血栓、急性心肌梗死、1年內死亡等不良事件。由于支架的快速降解及降解產物的沉積，血管內膜發生明顯增生，AMS支架4個月時病變處管腔丟失，甚至明顯高于BMS支架6個月隨訪數據[(1.08±0.49)mm vs.(0.87±0.53)mm]，意味著AMS組更容易發生術后血管再狹窄[37]。

3.3.2 BIOSOLVE-Ⅰ臨床研究 為進一步改善支架降解速率，降低內膜增生，BIOTRONIK公司在AMS支架基礎上改進了鎂基合金的成分配比、支架物理結構，通過增加聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)/紫杉醇藥物涂層(載藥量0.07 μg/mm2)的方法，設計了藥物洗脫鎂基合金可降解支架DREAMS-1G，并在歐洲5個臨床中心開展非隨機、前瞻性的臨床研究BIOSOLVE-Ⅰ[39～41]。該研究共入組46例47處冠狀動脈病變，除常規的血管造影及血管內超聲檢查，還增加光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等評估手段。12個月隨訪結果顯示，相比于AMS支架，DREAMS-1G支架擁有更好的血管遠期通暢率(靶血管狹窄率DREAMS-1G 4.7% vs. AMS 26.7%)，更低的病變處管腔丟失[DREAMS-1G 6個月(0.65±0.5)mm vs. AMS 4個月 (1.08±0.49)mm]，但DREAMS-1G支架的數據仍劣于主流藥物洗脫支架[39]。總靶病變失敗(target lesion failure，TLF)率為6.6%(3/46)，其中2例為6個月隨訪時因支架內再狹窄而接受傳統藥物洗脫支架植入術，1例12個月隨訪發現非病變血管支配區域心肌梗死。在術后3年的隨訪中，無心源性死亡或支架內血栓等不良事件的發生，也未發生其他新的TLF事件。同時，病變處管腔直徑也隨著時間逐漸恢復[病變處管腔丟失 12個月(0.51±0.46)mm vs. 24～32個月(0.32±0.32)mm(中位數0.20 mm)][41]。

3.3.3 BIOSOLVE-Ⅱ臨床研究 在DREAMS-1G的基礎上，BIOTRONIK公司推出DREAMS-2G支架，改用多聚左旋乳酸(PLLA)/雷帕霉素藥物涂層(載藥量1.4 μg/mm2)，并于2013年開展多中心、非隨機、前瞻性臨床研究BIOSOLVE-Ⅱ[40，42，43]。該研究共入組123例，12個月的隨訪結果顯示，DREAMS-2G與其前代產品相比，病變處管腔丟失更少[DREAMS-2G (0.39±0.27)mm vs. DREAMS-1G (0.51±0.46)mm]，TLF率更低(3.4%)[43]。通過IVUS及OCT的方法對病變處血管進行檢查，在12個月時觀測到DREAMS-2G支架完全降解，體內降解行為較AMS支架有顯著改善。2016年6月DREAMS-2G 成為首個取得CE認證，在歐洲上市銷售的可降解金屬支架。

3.4 鎂基合金支架研究不足

可降解鎂基合金支架的出現是介入材料領域的一個讓人興奮的突破。但由于鎂的金屬性過于活潑，純鎂支架無法滿足臨床需求，需要通過制備鎂合金、增加藥物洗脫等方法調節其降解速度及抑制內膜增生，進而實現臨床應用。鎂基合金支架具有良好的可操作性[39]和較低的并發癥[41，42]。關于其最終的降解產物鈣磷復合物的進一步變化目前尚未見報道，Michael等[43]報道降解產物在支架植入處長期堆積，Wittchow 等[44]通過IVUS觀測到血管支架植入區存在支架外形的殘留物，這并不能算是真正意義上的完全降解。同時，鎂基合金中其他組分的安全性尚需進一步探討。目前，已報道的臨床試驗均為非隨機性、簡單病變的短期報道，其遠期安全性及有效性尚需進一步研究驗證。

4 展望

相比于鐵基材料，鎂基合金支架的研究后來居上，在磁共振成像、降解時間、降解產物等方面都比鐵基合金支架擁有更大的優勢，但兩者關于降解產物的研究仍十分欠缺。即使是較為成熟的DREAMS-2G支架，大量降解產物殘留在血管壁中的結果也違背了可降解支架的初衷。鋅基材料的研究起步晚，報道少，但根據已有的報道，鋅基支架在血管環境中的降解行為更符合臨床需求，降解產物具有更好的生物相容性[26]，其濃度依賴的細胞增殖抑制性[45,46]使其有望成為新一代的明星材料。當前已有數個可吸收/可降解支架展開臨床研究(表1)，但大部分結果仍停留在評估階段。尋求更合適可降解金屬材料以及對現有材料降解行為的進一步探索將是下一步研究的重點，也將成為血管材料學新的突破點。