連續性血液凈化對多器官功能障礙綜合征患者炎性介質、血流動力和凝血功能的影響

何聯義 劉海蘭 唐喜寧 黃艷玲 陳思成 雷秋蓮

[文章編號] 1672-8270(2018)08-0076-05 [中圖分類號] R459.5 [文獻標識碼] A

多器官功能障礙綜合征是指患者大手術后，或受到嚴重感染、創傷等因素，出現兩個及以上的器官、系統功能衰竭的綜合征[1]。常規器官功能支持療法、抗感染及足量氧灌注是臨床上近20年來治療多器官功能障礙綜合征的主要方法，但治療效果有限[2]。目前的研究發現，內毒素、炎癥及缺血再灌注損傷導致的全身性炎癥反應是導致多器官功能障礙綜合征發生的重要原因[3-4]。采用連續性血液凈化治療多器官功能障礙綜合征能夠有效清除機體炎癥介質，維持體內水電解質和內環境平衡，阻止臟器進一步損傷，降低患者病死率具有重要意義[5]。本研究回顧性對61例多器官功能障礙綜合征患者采用連續性血液凈化方法進行治療，并與同期常規治療患者進行比較，觀察其對炎性介質、血流動力學指標以及血凝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年3月廣西醫科大學第三附屬醫院五象醫院收治的107例多器官功能障礙綜合征患者，其中男性62例，女性45例；年齡31～64歲，平均年齡(53.23±8.63)歲。根據治療方法的不同將其分為對照組(46例)和觀察組(61例)。對照組中患者衰竭器官數為(2.97±1.03)個；急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)分期為(2.87±0.32)期；急性生理學及慢性健康評估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分為(26.51±3.57)分；衰竭器官數為(2.97±1.03)個。觀察組中患者衰竭器官數為(3.05±1.08)個；AKI分期為(2.81±0.30)期；APACHEⅡ評分為(26.98±3.62)分；衰竭器官數為(3.05±1.08)個。兩組年齡、性別、衰竭器官個數、AKI分期、APACHEⅡ評分等一般資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①符合多器官功能障礙綜合癥診斷標準；②年齡18～65歲；③生存期預估≥1個月；④AKI分期≥Ⅱ期；⑤符合連續性血液凈化治療指征；⑥患者和(或)家屬了解參加此次研究利弊，簽署知情同意書。

(2)排除標準：①合并其他嚴重疾病；②不具備配合研究方案工作條件；③妊娠期、哺乳期女性。

1.3 儀器設備

采用Hospal PRISMA-TM智能化床旁腎替代治療機(意大利生產，AN.69，M.100濾器)；PC8500型picco容量監護儀(德國Pulsion)；723C型紫外分光光度計(上海新茂儀器設備有限公司)；BIOBASE2000型全自動酶免分析儀(山東博科控股集團有限公司)；Sysmex-CA6000型全自動血凝分析儀(日本希思美康公司)及相關配套試劑進行檢測，試劑盒為美國RD公司；特定蛋白分析儀(美國Beckman Coulter公司)。

1.4 治療方法

對照組給予胃腸減壓，營養支持，行呼吸機輔助呼吸，補液、抗感染治療，及時糾正酸中毒等常規治療。觀察組給予連續性血液凈化治療，采用PRISMATM型床旁腎臟替代治療機，選用膜面積為0.9 m2的AN-69型聚丙烯腈膜濾器，選取右側頸內靜脈或股靜脈進行穿刺，留置患者的雙腔管，建立血管通路，血流量為150～200 ml/min，透析液流速為2500 ml/h，分子肝素進行抗凝。

1.5 觀察測定指標

采用酶聯免疫吸附法，測定患者血清白細胞介素(interleukin，IL)-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，并嚴格按照說明書操作進行。采用脈搏指示連續心輸出量(pulse-indicated continuous cardiac output， PiCCO)方法進行血流動力學監測，頸內靜脈置管接PiCCO溫度探頭和換能器測壓，股動脈置入熱稀釋導管，記錄心輸出量(cardiac output，CO)、血管外肺水指數(external venous lung water index，EVLWI)和胸腔內血容量指數(intrathoracic blood volume index，ITBVI)。分別通過光學法測定凝血酶原時間(prothrombin time，PT)，玻片法測定活化部分凝血活酶時間(active partial thromboplastin time，APTT)，免疫測定法測定纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)，乳膠增強透射免疫比濁法測定D-二聚體(D-dimer，DD)。

1.6 統計學方法

數據采用SPSS 17.0統計軟件處理，兩組計數資料比較采用x2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎性指標比較

(1)兩組治療前IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平比較，差異均無統計學意義。兩組治療后IL-1β、IL-6、IL-8以及NF-α水平均明顯低于治療前水平，差異均有統計學意義[對照組(t=4.536，t=6.503，t=3.946，t=5.284；P＜0.05)；觀察組(t=7.304，t=6.482，t=5.896，t=6.928；P＜0.05)]，見表1。

表1 兩組治療前后炎性指標變化比較[μg/L，(±s)]

表1 兩組治療前后炎性指標變化比較[μg/L，(±s)]

組別 例數 IL-1β IL-6 IL-8 TNF-α對照組 治療前 46 29.62±5.26 86.63±19.65 61.95±15.22 80.63±17.21治療后 46 15.62±3.69 61.35±13.52 41.68±9.16 52.36±9.04 t值 4.536 6.503 3.946 5.284 P值 0.006 0.000 0.016 0.000觀察組 治療前 61 28.54±5.24 85.17±18.57 63.94±16.21 79.23±16.18治療后 61 8.36±2.96 45.16±9.21 32.88±5.19 38.69±7.25 t值 7.304 6.482 5.896 6.928 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 兩組治療后炎性指標變化比較[μg/L，(±s)]

表2 兩組治療后炎性指標變化比較[μg/L，(±s)]

組別 例數 IL-1β IL-6 IL-8 TNF-α對照組 46 15.62±3.69 61.35±13.52 41.68±9.16 52.36±9.04觀察組 61 8.36±2.96 45.16±9.21 32.88±5.19 38.69±7.25 t值 3.426 4.351 4.127 3.472 P值 0.037 0.009 0.014 0.032

表3 兩組治療前后血流動力學指標比較(±s)

表3 兩組治療前后血流動力學指標比較(±s)

組別 例數 CO(L/min) ITBVI(ml/m2) EVLWI(ml/kg)對照組 治療前 46 7.68±1.53 987.65±58.41 11.95±1.42治療后 46 7.22±1.29 956.31±53.41 11.23±1.16 t值 1.238 0.894 0.572 P值 0.085 0.215 0.438觀察組 治療前 61 7.72±1.54 996.32±63.54 12.12±1.45治療后 61 6.65±0.86 751.37±39.21 8.61±1.03 t值 4.382 3.691 3.419 P值 0.021 0.027 0.034

(2)觀察組治療后炎性指標IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平低于同期對照組，兩組比較差異有統計學意義(t=3.426，t=4.351，t=4.127，t=3.472；P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組血流動力學指標比較

(1)兩組治療前CO、ITBVI及EVLWI水平比較無差異。觀察組治療后CO、ITBVI及EVLWI水平下降，與治療前比較差異有統計學意義(t=4.382，t=3.691，t=3.419；P＜0.05)，而對照組治療前后無差異，見表3。

(2)觀察組治療后CO、ITBVI及EVLWI水平低于同期對照組，兩組比較差異有統計學意義(t=3.537，t=3.814，t=3.496；P＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療后血流動力學指標比較(±s)

表4 兩組治療后血流動力學指標比較(±s)

組別 例數 CO(L/min) ITBVI(ml/m2)EVLWI(ml/kg)對照組 46 7.22±1.29 956.31±53.41 11.23±1.16觀察組 61 6.65±0.86 751.37±39.21 8.61±1.03 t值 3.537 3.814 3.496 P值 0.028 0.024 0.031

2.3 兩組凝血功能指標比較

(1)兩組治療前PT、APTT、FIB及DD水平比較，差異均無統計學意義。觀察組治療后PT和APTT明顯延長，FIB和D-D水平下降，與治療前比較差異有統計學意義(t=4.092，t=3.825，t=3.716，t=4.117；P＜0.05)，而對照組治療前后無差異，見表5。

(2)觀察組治療后PT、APTT、FIB及DD水平與同期對照組比較，差異有統計學意義(t=3.736，t=3.538，t=3.474，t=4.403；P＜0.05)，見表6。

3 討論

20世紀70年代主要因感染首次提出器官衰竭的概念，到90年代全身炎性反應綜合征概念的提出，臨床對多器官功能障礙綜合征的認識不斷深入[6]。正常的炎癥反應是自限性過程，當發生持續性炎癥反應時，由于毒性介質毒力較強，濃度較大，機體處于長期的超敏反應狀態，進一步產生大量的炎癥遞質和細胞因子，導致機體免疫功能失控，作用于患者的局部和全身，對多個器官造成危害[7]。目前的研究認為，感染性休克、全身性感染等全身炎性反應與多器官功能障礙綜合征的發生存在一定關系，前者是后者的基礎，后者則是前者發展的結果[8]。IL-1β是一種炎癥因子，可促進粘附分子的表達，活化內皮細胞，在器官損傷后迅速升高，進一步促進機體細胞釋放，加重損傷[9]。IL-6是淋巴細胞與多種非淋巴細胞產生的一種細胞因子，在正常細胞中亦存在，但濃度極低，當發生感染炎癥時水平升高[10]。IL-6發生變化的時間比TNF-α要遲，但其半衰期時間較長，并且作為主要致炎性細胞因子能夠導致其他重要抗炎性遞質和細胞因子抑制劑的表達失控[11]。曾杰等[12]探討IL-6對嚴重多發傷患者發生多器官功能障礙綜合征的預測價值發現，發生多器官功能障礙綜合征患者的IL-6水平升高，診斷多器官功能障礙綜合征的受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積為0.841，95%置信區間(95%CI)為0.724～0.923，IL-6水平＞24.3 μg/L的嚴重多發傷患者多器官功能障礙綜合征發生率為57.1%，是嚴重多發傷患者發生多器官功能障礙綜合征的影響因素。IL-8又稱嗜中性粒細胞因子，對嗜中性粒細胞有趨化和激活作用，常被用來作為炎癥疾病的診斷、鑒別診斷和預后判斷[13]。TNF-α可由單核巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎性細胞激活釋放，是一種多功能的炎性因子[14]。呂藝等[15]分析小鼠多器官功能障礙綜合征病程發展中血清多種細胞因子含量的變化規律發現，傷后6～12 h，TNF-α和IL-1含量增加，病程晚期即傷后10 d，致炎和抗炎因子含量均在較高水平。布合力其·麥麥提等[16]發現，連續性血液凈化治療開始后血清IL-6和IL-10明顯下降，6 h、12 h時間點明顯低于常規內科治療，提示連續性血液凈化能有效降低血清細胞因子IL-6和IL-10水平，改善多器官功能障礙綜合征患者免疫功能。董立科[5]探討在常規治療基礎上加用連續性血液凈化對ICU中多器官功能障礙綜合征患者的療效及預后，觀察組TNF-α、IL-6、APACEH Ⅱ指標明顯優于常規治療組；觀察組衰竭器官數、好轉出ICU率、ICU內病死率均明顯優于常規治療組，差異均具有統計學意義。本研究采用酶聯免疫吸附法對患者血清IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平進行檢測，其結果顯示，兩組治療后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯低于治療前水平；但觀察組治療后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平低于同期對照組，表明連續性血液凈化可以達到清除炎性介質，降低機體炎性反應的目的。

表5 兩組治療前后凝血功能指標比較(±s)

表5 兩組治療前后凝血功能指標比較(±s)

組別 例數 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) DD(μg/L)對照組 治療前 46 12.06±2.35 59.86±4.12 3.82±0.62 6.87±1.16治療后 46 13.21±3.01 61.18±4.61 3.71±0.56 6.17±1.02 t值 1.283 1.573 0.983 1.217 P值 0.089 0.796 0.126 0.093觀察組 治療前 61 12.43±2.39 58.78±4.27 3.87±0.59 6.81±1.12治療后 61 16.89±3.54 67.68±5.19 2.26±0.35 4.51±0.87 t值 4.092 3.825 3.716 4.117 P值 0.025 0.031 0.034 0.023

表6 兩組治療后凝血功能指標比較(±s)

表6 兩組治療后凝血功能指標比較(±s)

組別 例數 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) DD(μg/L)對照組 46 13.21±3.01 61.18±4.61 3.71±0.56 6.17±1.02觀察組 61 16.89±3.54 67.68±5.19 2.26±0.35 4.51±0.87 t值 3.736 3.538 3.474 4.403 P值 0.033 0.037 0.039 0.025

隨著臨床研究的不斷深入，多器官功能障礙綜合征患者機體免疫系統的變化，釋放進入體液的細胞因子會影響血管的張力和滲透性，從而使患者的循環系統發生一定的障礙[17]。包玉華等[18]研究發現，對照組治療前后各指標均無明顯改善，連續性血液凈化組治療24 h后，患者CO明顯下降，EVLWI減少，ITBVI趨向穩定，心率和平均動脈壓改善，APACHEⅡ評分及多器官功能障礙綜合征評分下降，膿毒癥合并多器官功能障礙綜合征患者行連續性血液凈化治療可明顯改善患者的血流動力學，更有利于組織器官灌注恢復。本研究結果顯示，觀察組治療后CO、ITBVI及EVLWI水平下降，而對照組無明顯變化。觀察組治療后CO、ITBVI及EVLWI水平低于同期對照組，兩組比較差異有統計學意義。

Rae等[19]報道，炎癥和凝血激活交叉激活，產生高凝狀態，致使器官產生微血管內栓塞，可能是多器官功能障礙綜合征發生的真正原因。多器官功能障礙綜合征患者存在的全身炎性反應會消耗大量血小板和凝血因子，可導致彌散性血管內凝血的發生，已有證據證明彌散性血管內凝血與多器官功能不全的發生有直接的關系[20]。馬海鷹等[21]探討連續性血液凈化對多器官功能障礙綜合征患者凝血功能的影響發現，APTT及APTT-INR在治療結束時達到較為理想的控制目標，APTT值(66.6±9.8)s，APTT-INR為正常對照值的(1.7±0.18)倍；DD、CRP在治療48 h后較治療前降低，治療結束時較治療48 h進一步下降。本研究結果顯示，觀察組治療后PT和APTT明顯延長，FIB和DD水平下降，與治療前比較差異有統計學意義，而對照組無明顯變化。觀察組治療后PT、APTT、FIB以及DD水平與同期對照組比較，差異有統計學意義[22]。

連續性血液凈化對多器官功能障礙綜合征患者進行治療，能夠有效降低機體炎性反應，改善血流動力和凝血功能。