以截癱為臨床表現的彌漫性大B細胞淋巴瘤合并甲狀腺腫瘤一例

曹秋穎，牛海玥，齊薇薇，王一浩，江匯娟，王化泉，邵宗鴻

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，其發病率占非霍奇金淋巴瘤（non?hodgkin’s lymphoma，NHL）的31%～34%，在臨床表現、侵襲部位、組織形態學、分子遺傳學、免疫表型、預后等多方面存在高度異質性。多原發性惡性腫瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者的同一器官或多個器官、組織同時或先后發生2種及以上的原發性惡性腫瘤，全身各處均可發生。隨著惡性腫瘤診斷治療水平的提高，MPMT的報道呈上升趨勢。現將我科收治的1例以截癱為臨床表現的DLBCL合并甲狀腺腫瘤病例報告如下。

1 病例報告

患者 女，20歲，主因右側頸部腫物4個月余，四肢肌力進行性下降1個月余，于2017年10月18日入我院血液科。患者于入院前4個月余無明顯誘因發現右側頸部腫物，質硬，活動度差，無壓痛，無破潰，無畏寒發熱，無盜汗等不適，就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院，診斷腫物為癤。行腫物切開引流術，可見少量膿液溢出，規律換藥，但傷口久不愈合，頸部B超示存在竇道。患者為求進一步診療就診于天津市第一中心醫院，行頸部腫物切除術，病理示皮下組織及筋膜化膿性炎癥，伴局灶性壞死性筋膜炎，局部可見多核巨細胞和角化物，不除外皮膚附件囊腫破潰繼發感染所致。此外，出血壞死組織中多量淋巴細胞浸潤，免疫組化示CD20占優勢，Ki?67指數局部高達70%，淋巴組織腫瘤待除外。診斷為皮膚附件囊腫合并感染，予頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）抗感染，病情好轉后出院。患者本次入院前1個月無明顯誘因自覺頸部疼痛不適，于9月12日就診于我院骨科住院治療，頸部B超示右側頸部可見一范圍約4.98 cm×3.31 cm混合回聲團，淺層呈低?無回聲，深層呈中等回聲，形狀不規則，邊界尚清晰，向深層延續至椎體水平，并向高位椎體水平延伸，其內可見多發血流信號，考慮為感染灶。頸部CT平掃示頸6～胸1椎體及附件密度不均勻減低并可見骨質破壞影，以右側為著；右頸部、椎旁可見大片狀軟組織密度影，與周圍組織分界欠清晰，其周圍脂肪密度增高并可見多發淋巴結影，部分飽滿，局部與食管分界不清，甲狀腺右葉可見低密度結節影（圖1）。頸椎MRI示頸5～胸1椎體及棘突可見長T1、T2信號，壓脂像呈高信號，頸5～胸1椎體前后方均可見稍長T1、T2信號，并向椎管內延伸，硬脊膜囊受壓變形，異常信號向右頸部及右側鎖骨上窩延伸。椎間盤未見確切膨出及后突出征象，頸髓內未見明顯異常信號（圖2）。頸椎MRI增強示頸5～胸1椎體及棘突異常信號，椎旁異常信號影呈明顯強化，其中頸6～7椎體強化欠均勻。椎旁異常信號影向椎管、右頸部及右側鎖骨上窩延伸，硬膜囊受壓變形，頸5～6、頸6～7水平髓內可見稍長T2信號。甲狀腺右葉可見一橢圓形結節影，邊緣可見環形強化（圖3）。PET?CT示：（1）右側胸鎖乳突肌頸4～胸3椎體水平軟組織密度腫塊影，示蹤劑濃集，最大標準攝取值（SUVmax）為37.3；頸5～7、胸1椎體多發骨質破壞及骨質密度不均，伴周圍軟組織增厚，示蹤劑濃集，SUVmax為22.8，首選考慮為感染性病變。（2）甲狀腺右葉低密度結節，代謝增高，建議組織學檢查以除外惡性病變。（3）雙側頸部及雙側腋窩多發小淋巴結，部分代謝增高，考慮為淋巴結反應性增生。（4）雙側上頜竇炎。（5）雙側少量胸腔積液。（6）肝臟及脾臟體積增大，輕度脂肪肝。住院期間先后予左氧氟沙星（可樂必妥）、頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺抗感染以及異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結核治療。但患者自覺頸部疼痛不適加重，且四肢肌力進行性下降至0級，軀體感覺減退。再次行頸部腫物粗針穿刺，病理示B細胞淋巴瘤。免疫組化染色示腫瘤細胞呈CD20、PAX?5、CD23、Bcl?2、Mum?1陽性，Bcl?6、CD35、CD138、CK、TdT、CD99、CD3、CD5、CD7、CD10、CD21、CyclinD1、SOX11陰性，Ki?67指數約70%，考慮為彌漫性大B細胞淋巴瘤，non?GCB型。

Fig.1 Pre?treatment CT scan of cervical spine圖1 治療前頸椎CT平掃

Fig.3 Pre?treatment enhanced MRI of cervical spine圖3 治療前頸椎MRI增強影像

患者為求進一步診治轉入我科。起病以來，患者精神、飲食、睡眠尚可，現留置尿管，大便如常，體力下降，體質量無顯著改變。既往體健。查體：體溫（T）37.2℃，脈搏（P）72次/min，呼吸（R）18 次/min，血壓（BP）115/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清語利，被動體位，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點，全身淺表淋巴結未捫及明顯腫大，心肺查體無明顯異常，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫，雙上肢肌力2級，雙下肢肌力0級，頸5椎體水平以下軀體淺感覺減退，雙側Babinski征陽性。血常規：白細胞（WBC）9.52×109/L，紅細胞（RBC）4.47×1012/L，血紅蛋白（Hb）116 g/L，血小板計數（PLT）116×109/L，網織紅細胞計數（Ret）0.029 3，C反應蛋白（CRP）69.6 mg/L。骨髓穿刺（骨穿）示淋巴瘤累及骨髓。骨穿活檢示（髂骨）骨髓增生較低下，粒細胞紅細胞比例大致正常，各階段細胞可見，巨核細胞數量形態未見特殊。免疫組化染色示CD20、CD3和Ki?67陽性。游離甲功：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）4.26 pmol/L，血清游離甲狀腺素（FT4）12.03 poml/L，促甲狀腺激素（TSH）6.451 μIU/mL。甲狀腺腫瘤全項示甲狀腺球蛋白（Tg）99 μg/L。甲狀腺抗體、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）均未見明顯異常。甲狀腺B超示甲狀腺右葉可見低回聲結節，邊緣不規整，形態欠規則，內部回聲欠均勻，其內可見散在點狀強回聲，可見較豐富血流信號，大小約2.7 cm×1.6 cm×1.5 cm。結論：甲狀腺右葉結節伴微鈣化（TI?RADS 4c類，ACR TI?RADS 5類，建議細針穿刺活檢）。請普外科會診考慮為甲狀腺乳頭狀癌。但患者存在血液系統惡性腫瘤，建議以治療血液系統疾病為首，定期復查甲狀腺B超，若病情允許，可行細針穿刺活檢明確甲狀腺病變性質，并酌情予手術治療。

綜合患者檢查結果，診斷彌漫性大B細胞淋巴瘤ⅣB期，頸脊髓壓迫癥，頸椎病理性骨折，甲狀腺腫瘤性質待定。患者先后行5次RCHOP（美羅華＋環磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋潑尼松）方案化療，輔予心電監護、護肝、護心、止吐、堿化、抗感染、營養神經等對癥治療。定期復查頸椎MRI示頸5～胸1椎體及附件內仍可見長T1、T2信號，頸5～6椎體內長T1信號范圍較前減小，脂肪信號較前增多，提示病情好轉，頸5～胸1椎體前后方、右頸部及右鎖骨上窩軟組織腫物范圍較前減小，頸5～6、頸6～7水平脊髓仍示受壓（圖4）。復查PET?CT示右頸部軟組織密度影、多發椎體骨質破壞，代謝未見異常增高，符合淋巴瘤治療后圖像改變。結合病史，考慮治療有效，疾病完全緩解。患者為行骨髓移植，于2018年1月12日轉往外院繼續治療。

Fig.4 After?treatment MRI of cervical spine圖4 治療后頸椎MRI影像

2 討論

DLBCL是NHL中最常見的一個亞型，大約占每年新診斷NHL病例的32.5%，發病年齡范圍寬，多見于中老年人。2008年世界衛生組織（WHO）將DLBCL定義為一類彌漫生長的B細胞性淋巴瘤，瘤細胞核大于或等于正常吞噬細胞核，或大于正常淋巴細胞的2倍[1]。DLBCL是一組具有生物學異質性的B細胞惡性腫瘤，在臨床特征、侵襲部位、組織形態學、分子遺傳學、免疫表型等方面均表現出明顯的異質性。本例患者先根據頸部腫物感染性病變治療，但效果不理想，且出現進行性截癱，最終以頸部腫物活檢及骨穿確診為DLBCL，診療過程曲折。

DLBCL臨床上以無痛性腫塊進行性增大為典型表現，臨床過程呈侵襲性，部分患者可有發熱、體質量減輕等全身癥狀。本病主要發生在淋巴結內，原發于結外者約占40%，結外最常見的部位是胃腸道、皮膚、中樞神經、骨、睪丸、軟組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和韋氏環等[1?2]。本例患者DLBCL診斷明確，但原發病灶鑒別診斷困難。首先，患者無顱內壓增高等中樞神經系統表現，且頭顱MRI未見顱內占位表現，原發中樞神經系統淋巴瘤診斷依據不足。其次，全身性惡性淋巴瘤可以通過3條途徑產生骨的病灶：（1）鄰近的淋巴結侵犯。（2）血源性和淋巴源性轉移。（3）骨骼組織自身發生。其中原發性骨淋巴瘤（primary lymphoma of bone，PLB）是一種臨床上十分罕見的結外淋巴瘤，其定義為由惡性淋巴細胞組成，在骨內產生單灶或多灶病變，沒有任何上位引流淋巴結受累或結外病變，常發生于中老年人，且絕大多數報道的PLB是B細胞型，以DLBCL占大多數[3?5]，其他類型少見。2002年WHO的PLB診斷標準為：腫瘤首發部位在骨骼，臨床和其他輔助檢查，如影像學未發現骨骼外其他部位有淋巴瘤存在；骨內病灶經病理組織學確診為淋巴瘤后，＞6個月骨外仍未發現其他淋巴瘤病灶。PLB全身骨骼均可受累，但以長骨、脊柱和骨盆最為常見，典型臨床表現為骨痛，局部軟組織腫脹、腫塊形成、病理性骨折也較多見，脊髓壓迫導致的截癱非常罕見[6]。影像學表現為骨質破壞、軟組織腫塊、骨膜反應及病理性骨折，但缺乏特異性。本例患者以頸部疼痛不適，進行性截癱為主要臨床表現，頸部B超、頸椎CT、MRI、MRI增強等多種影像學檢查均提示頸椎椎體、棘突及周圍軟組織的異常病變，PET?CT也提示多發骨質破壞及密度不均，但無法分辨本例患者頸椎病灶是頸部腫物侵犯還是原發于骨的淋巴瘤。因此，臨床上對懷疑PLB的患者應行骨組織活檢確診。很遺憾本例患者未能行骨組織活檢，但根據病史及相關輔助檢查，也不能除外PLB的可能性。最后，綜合患者目前有限的檢查結果，認為患者的頸椎病灶可能通過頸部腫物直接侵犯所致，導致溶骨性破壞、病理性骨折，最終進展為截癱。

患者在檢查過程中發現甲狀腺惡性腫瘤，同一患者發生MPMT的概率低。但隨著診療技術的提高，相關報道呈增多趨勢。根據Warren和Gates標準：（1）每個腫瘤必須證實是惡性腫瘤。（2）每個腫瘤必須具有其獨特的病理形態。（3）必須排除轉移或復發。Salem等[8]發現最常見的繼發腫瘤為結直腸腺癌、淋巴瘤和前列腺癌，且越往后相鄰2個腫瘤發病時間間隔越短。張靜敏等[9]曾報道了5例同時雙原發性非霍奇金淋巴瘤合并上皮癌。王芳等[10]報道了1例乳腺浸潤性導管癌合并非霍奇金淋巴瘤患者。汪洋等[11]報道了1例非霍奇金淋巴瘤合并原發性腎細胞癌患者。但DLBCL合并甲狀腺癌罕見，也均屬個案報道。劉陶文等[12]報道了1例甲狀腺原發性乳頭狀癌合并DLBCL患者。Dai等[13]報道了1例甲狀腺髓樣癌術后患甲狀腺彌漫性大B細胞淋巴瘤的患者。因此，在考慮到多發癌可能的情況下，診斷和治療過程中的全面檢查對明確診斷及治療尤為重要。首發癌治療前后在其他部位發現腫瘤時應盡可能取活檢進行病理確診。本例患者及家屬以治療DLBCL為前提，暫拒絕行甲狀腺細針穿刺活檢，建議患者行骨髓移植后，病情允許應盡快行細針穿刺活檢以明確甲狀腺病變性質，有手術指征應盡可能行根治性手術。

本例患者為年輕女性，診斷DLBCL侵襲性高，且病變部位在頸部，導致截癱，使病情恢復困難。此外，患者合并甲狀腺腫瘤，存在MPMT，預后不良。上述2種腫瘤同時發生是否存在關聯，尚不確定，需進一步研究及隨訪。