主動應用嗎啡治療特發性肺間質纖維化的對照研究

宋忠花，張金慶，舒樹苗，高煒

特發性肺間質纖維化（IPF）預后較差，在間質性肺疾病（ILDs）中生存率最低[1]，且其最為突出的癥狀為呼吸困難，嚴重影響患者的生活質量和預期壽命。針對呼吸困難的最根本處理措施為病因治療，也即針對患者的原發病進行治療[2]。目前，針對IPF尚無肯定療效的治療藥物，新版IPF治療指南[3]也僅對部分藥物做了“有條件推薦”，肺移植是唯一能改善IPF患者生活質量并延長生存期的方法。國外指南中已有推薦應用嗎啡治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關的呼吸困難[4]，但用于IPF的治療研究相對較少。目前，國內大多用嗎啡來緩解晚期腫瘤及急性心力衰竭相關的呼吸困難，本研究旨在探討主動應用嗎啡治療IPF相關呼吸困難的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年2月—2017年6月于山東省立第三醫院接受治療的33例IPF住院患者作為研究對象，均符合《2011年特發性肺纖維化診斷和治療循證指南》要求，并因明顯的呼吸困難加重就診入院。所有患者本人或委托代理家屬均明確拒絕行肺移植、有創機械通氣治療，且治療依從性好。患者依入院先后順序被分為觀察組16例，男9例，女7例，平均年齡（70.0±9.38）歲；對照組17例，男10例，女7例，平均年齡（75.1±9.80）歲。2組性別、年齡、胸部高分辨率CT（HRCT）所見間質病變范圍及程度（即雙肺基底部網格狀影基礎上是否伴有明顯蜂窩肺改變）、入院時血氧飽和度（SpO2）、B型腦鈉肽（BNP）、D?二聚體及降鈣素原（PCT）水平差異無統計學意義，見表1。

排除標準：（1）器質性心臟病、嚴重心臟功能不全、惡性心律失常者。（2）存在職業性粉塵接觸、氣胸、肺栓塞、肺結核、惡性腫瘤、睡眠呼吸暫停及低通氣綜合征、肝腎功能不全、腸梗阻、前列腺肥大或增生、血液系統疾病、風濕免疫性疾病及內分泌系統疾病患者。（3）肺功能顯示重度混合性通氣功能障礙、血氣分析提示高碳酸性呼吸衰竭者。（4）合并中樞神經系統疾病、神經肌肉接頭疾病及潛在呼吸抑制風險等患者。（5）不能配合試驗或治療依從性差者。（6）曾應用過阿片類藥物或有藥物濫用史者。（7）對嗎啡等阿片類藥物過敏或不耐受者。（8）既往有明確焦慮、抑郁或精神病史。本研究已通過本院醫學倫理委員會批準，并經患者所授權委托的家屬簽署知情同意書（鑒于可能受患者主觀因素影響，并未告知患者本人）。

Tab.1 Comparison of basic data between two groups表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法 對照組：依據特發性肺間質纖維化的診治方案[3，5?6]給予內科綜合治療，并進行個體化心理指導。觀察組：在對照組治療原則相同的基礎上，住院期間全程給予低劑量嗎啡1 mg皮下注射，每日3次（注射后1 h內醫護人員均在可視范圍內密切觀察患者病情變化，同時備好相應搶救措施）。

1.3 觀察指標 （1）采用視覺模擬量表（visual analog scale，VAS）記錄呼吸困難程度[7]：0分代表無呼吸困難，100分代表極度呼吸困難。充分向患者及陪護家屬說明VAS具體應用方法，分別在入院時、入院后第4天（即治療72 h后）、出院前2 d及出院時，由主管醫師上午查房時，請患者根據自我感覺對呼吸困難程度進行評分。（2）住院時間。（3）住院期間呼吸困難加重次數和糖皮質激素累計處方劑量。（4）不良反應發生情況（呼吸抑制、便秘、惡心）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，2組間比較用t檢驗，重復測量資料用重復測量資料的方差分析；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料以例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法或秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組各時點VAS評分比較 2組治療方案與時間因素均有統計學意義，且2因素存在交互作用（P＜0.05）；2組入院時VAS評分差異無統計學意義，觀察組入院后各時點VAS評分均較對照組降低（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of VAS scores at different time points of admission and after treatment between two groups表2 2組患者入院時及治療后不同時間VAS評分比較（分±s）

Tab.2 Comparison of VAS scores at different time points of admission and after treatment between two groups表2 2組患者入院時及治療后不同時間VAS評分比較（分±s）

＊P＜0.05；F組間=6.996，F時間=495.794，F交互=3.991，均P＜0.05

組別對照組觀察組t n 17 16入院時87.60±7.10 88.60±9.50 0.335入院第4 d 79.90±7.67 74.50±6.83 2.123＊出院前2 d 64.80±7.00 57.50±6.13 3.188＊出院時44.10±5.82 37.30±9.12 2.596＊

2.2 2組患者住院時間、住院期間呼吸困難加重次數和糖皮質激素累計處方劑量比較 2組平均住院時間差異無統計學意義。觀察組住院期間出現呼吸困難加重次數、糖皮質激素累計處方劑量均較對照組減少（P＜0.05），見表3。

Tab.3 The comparison of the times of dyspnea and the cumulative prescription dose of glucocorticoid between the two groups of patients during hospitalization表3 2組患者住院期間呼吸困難加重次數和糖皮質激素累計處方劑量比較

2.3 2組患者住院期間不良反應發生情況 2組患者均未出現呼吸抑制相關不良反應。觀察組便秘比例大于對照組，惡心比例小于對照組（P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients during hospitalization表4 2組患者住院期間不良反應情況比較 例（%）

3 討論

呼吸困難是導致呼吸系統疾病患者住院和潛在致殘的主要原因，但針對其原發疾病的治療往往不夠充分[8]。IPF隨病程延長所呈現出的頑固性或難治性呼吸困難，目前尚無特效治療方法[9]。研究顯示，約1/4的心力衰竭或呼吸系統疾病（包括IPF）患者在出院時仍伴有嚴重的呼吸困難和較低的生活質量[10]。因此，探討緩解IPF尤其是終末期患者的呼吸困難尤為必要。

以嗎啡為代表的阿片類藥物能夠有效減輕包括ILDs在內的多種原因所致的呼吸困難，短期治療效果肯定[9]。已有多個國家推薦阿片類藥物為治療慢性呼吸困難和難治性呼吸困難的首選藥物，且多認為規律性低劑量應用總體是安全的。阿片類藥物緩解呼吸困難的可能機制包括降低機體對呼吸困難的感知、減輕機體耗氧量、緩解支氣管痙攣及黏液高分泌和減輕焦慮等[4,11?12]。Kohberg等[13]認為，現階段阿片類藥物治療IPF相關呼吸困難的數據仍十分有限，其治療可以借鑒COPD相關呼吸困難的研究成果。目前，國內阿片類藥物應用主要針對終末期腫瘤患者，治療IPF相關呼吸困難的研究亦較少[14]。毛玉巧等[7]研究顯示，COPD患者初始VAS評分越高，糖皮質激素治療療程越長，且隨VAS評分的增加需要糖皮質激素干預治療的概率也明顯增加，提示激素對呼吸困難程度治療干預的必要性。本研究針對IPF相關呼吸困難主動給予低劑量嗎啡皮下注射治療，結果顯示入院第4天、出院前2 d及出院時VAS評分均較對照組降低，且三個時間節點間VAS評分比較同樣顯示出統計學差異，表明低劑量嗎啡可緩解IPF患者的呼吸困難，并隨治療時間的延長，呼吸困難呈現逐漸減輕的趨勢，提示臨床療效較穩定；同時，觀察組患者在住院期間發生急性呼吸困難的次數減少，累計應用糖皮質激素劑量顯著降低，亦與文獻報道[7]的研究結果一致，表明主動給予低劑量嗎啡治療可減少IPF患者因呼吸困難而進行的糖皮質激素干預，筆者推測上述結果除與嗎啡本身的藥理作用直接相關外，可能還與改善患者焦慮?呼吸困難?焦慮惡性循環有關。

在難治性呼吸困難的治療中，出于對呼吸抑制等藥物不良反應的恐懼，包括胸科專業在內的臨床醫師處方阿片類藥物仍顯得十分謹慎[15]。但亦有研究表明，阿片類藥物用于治療呼吸困難的實際劑量尚不足以引起臨床可見的呼吸抑制現象的發生[16]。本研究顯示，觀察組與對照組均未出現臨床可觀測到的呼吸抑制現象，觀察組患者出現便秘癥狀明顯多于對照組，與Rocker等[17]報道基本一致。惡心癥狀同樣為嗎啡應用過程中常見的不良反應，值得注意的是，對照組惡心癥狀反而多于觀察組，結合臨床工作實踐，筆者推測可能與糖皮質激素高劑量應用相關的不良反應有關，例如低鉀血癥等。相關研究顯示，由于嗎啡治療后呼吸困難得到了緩解，便秘和惡心癥狀在一定程度內是可耐受的[18]。

綜上所述，主動應用嗎啡治療有助于緩解IPF相關呼吸困難，且安全有效，在取得患者或家屬信任及理解的前提下，可在臨床實踐中嘗試應用。但本試驗仍存在一定程度的設計欠缺、樣本量較小等局限性，有待進一步研究。