上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平表達(dá)及臨床意義

張 霆， 張清華， 姚麗艷， 徐 蓉

上皮性卵巢癌占惡性卵巢腫瘤的85%～90%，其病死率居于女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位，且近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。卵巢癌患者早期無特異性臨床癥狀，發(fā)病較為隱匿，確診時多為中晚期，導(dǎo)致其治療效果及預(yù)后較差，五年生存率<30%，對女性生命健康造成嚴(yán)重威脅[2]。卵巢癌患者進(jìn)行及早診治是提高其生存率的關(guān)鍵。因此，近年來尋找能特異性反映卵巢癌病理特征的腫瘤標(biāo)志物成為臨床研究的重要方向[3]。本研究通過檢測上皮性卵巢癌患者血清中糖類抗原(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)、癌胚抗原(CEA)的表達(dá)，旨在探討其在上皮性卵巢癌中的臨床意義?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1—12月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科收治，經(jīng)術(shù)后病理確診的上皮性卵巢癌50例。年齡29～65(45.27±5.62)歲；2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期(FIGO)[4]：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期22例，Ⅳ期9例；腫瘤分化程度：高分化29例，中低分化21例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例，無轉(zhuǎn)移27例；腹水18例，無腹水32例。另選取同期本院就診卵巢良性腫瘤45例為卵巢良性腫瘤組，年齡28～67(45.85±6.05)歲；巧克力囊腫12例，畸胎瘤8例，單純囊腫21例，卵巢冠囊腫4例。同期本院健康體檢者45例為健康體檢組，年齡26～69(46.02±6.13)歲。3組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為成年女性；均無影響CA125、HE4、CEA水平的并發(fā)癥；上皮性卵巢癌患者近6個月未接受放化療等抗腫瘤治療；具有完整的臨床資料及隨訪資料；對研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)期女性；患有肝、肺、腎等臟器功能障礙性疾??；其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2血清樣本收集及檢測方法 上皮性卵巢癌與卵巢良性腫瘤組于入院第2 d、術(shù)后隨訪時分別抽取外周靜脈血5 ml，健康體檢者于體檢當(dāng)天清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，采用肝素抗凝，并置于37℃恒溫孵育30 min，于3000 rp/min條件下離心15 min，收取上清并分裝于無菌EP管，置于-80℃的冰箱中待測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125、HE4、CEA的表達(dá)(電化學(xué)發(fā)光儀E601及檢測試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)，所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3隨訪情況 上皮性卵巢癌組在接受手術(shù)治療及放化療后均進(jìn)行12～48個月的隨訪，記錄生存情況，隨訪終點為死亡時間或隨訪截止時間，隨訪截止日期為2017年1月，中位隨訪時間為29.35個月。

2 結(jié)果

2.13組血清中CA125、HE4、CEA水平比較 上皮性卵巢癌組血清中CA125、HE4、CEA水平顯著高于卵巢良性腫瘤組和健康體檢組(P<0.05)。卵巢良性腫瘤組和健康體檢組各指標(biāo)表達(dá)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 納入者血清中糖類抗原、人附睪蛋白、癌胚抗原水平比較

注：與上皮性卵巢癌組比較，aP<0.05

2.2CA125、HE4、CEA與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系 血清CA125與上皮性卵巢癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)(P<0.05)；HE4與上皮性卵巢癌臨床分期、組織分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹水產(chǎn)生明顯相關(guān)(P<0.05)；而CEA僅與上皮性卵巢癌臨床分期相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 糖類抗原、人附睪蛋白、癌胚抗原與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系

2.3CA125、HE4、CEA與上皮性卵巢癌預(yù)后的關(guān)系 50例上皮性卵巢癌4年隨訪期間存活16例，死亡者血清CA125、HE4、CEA的水平均高于生存者(P<0.05)。見表3。

表3 上皮性卵巢癌隨訪4年不同預(yù)后血清糖類抗原、人附睪蛋白4、癌胚抗原表達(dá)水平比較

注：與生存者比較，aP<0.05

2.4上皮性卵巢癌與血清CA125、HE4、CEA表達(dá)的相關(guān)性 上皮性卵巢癌血清CA125水平與HE4水平呈明顯正相關(guān)(r=0.557，P=0.012)，而CA125和HE4水平與CEA均無明顯相關(guān)性(r=0.312、r=0.255，P>0.05)。

3 討論

在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的發(fā)病率僅次于子宮體癌和宮頸癌，但病死率卻居于第1位。近年來隨著手術(shù)方式及放化療等手段的進(jìn)步，卵巢癌早期經(jīng)瘤體切除配合放化療治療后5年生存率可達(dá)90%，而晚期該類患者的尚無有效的治療方案，多為減輕痛苦和延長生存時間[5]。因此，提高卵巢癌早期診斷水平對提高其治愈率及改善預(yù)后具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌亞臨床階段卵巢癌組織中常會產(chǎn)生一些特異性腫瘤相關(guān)抗原，可在血液或其他組織中被測出，且該類物質(zhì)可能與宿主存在相互作用，參與癌癥的發(fā)展進(jìn)程[6-7]。本研究通過對上皮性卵巢癌血清中CA125、HE4、CEA進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)3個指標(biāo)在卵巢癌中的表達(dá)水平均明顯高于卵巢良性腫瘤組及健康體檢組，說明CA125、HE4、CEA可能參與卵巢癌的發(fā)病進(jìn)程。

CA125主要來源于卵巢腫瘤的上皮組織，并由腫瘤分泌至血清中，在卵巢癌血清中其含量明顯升高。但臨床研究顯示，在子宮內(nèi)膜癌、腹膜炎、盆腔炎等疾病中亦存在CA125水平升高導(dǎo)致其診斷特異度相對較低[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，僅有50%左右的早期上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125含量升高，使其早期診斷的靈敏度偏低，故其在該病診斷中的應(yīng)用存在一定局限性[9]。HE4是最早于1991年由Kirchhoff等在附睪上皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的精子成熟相關(guān)蛋白，該基因定位于20號染色體上，可編碼多種小分子分泌蛋白；HE4在上皮性卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中呈高表達(dá)，而在婦科良性疾病中較少出現(xiàn)血清HE4水平升高[10]；另有研究指出，HE4在卵巢癌早期患者血清中的陽性率高于CA125，且對卵巢癌早期的檢測敏感性高于CA125[11]，提示HE4在卵巢癌早期即存在表達(dá)上調(diào)。CEA是一種胚胎性致癌抗原，由胎兒腸胃上皮組織、胰腺等合成，屬廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中均有表達(dá)，主要作為惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)[12]。

目前，與腫瘤臨床病理特征的相關(guān)性已成為評價腫瘤標(biāo)志物臨床價值的高低的主要衡量指標(biāo)。李軻等[13]研究表明，卵巢上皮癌患者中CA125的表達(dá)與腫瘤分化程度呈正相關(guān)，HE4的表達(dá)與臨床分期和分化程度均呈正相關(guān)，而CEA與臨床分期、組織分化等均無明顯相關(guān)性。王芝琴等[14]報道，卵巢癌Ⅲ～Ⅳ期HE4和CA125水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，且治療后復(fù)發(fā)患者血清中HE4和CA125水平明顯高于穩(wěn)定患者。劉顯暢等[15]指出，卵巢癌伴惡性腹水患者血清中CA125和HE4水平均明顯高于未出現(xiàn)腹水者。本研究結(jié)果顯示，上皮性卵巢癌患者血清中CA125、HE4和CEA的表達(dá)明顯升高，且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者各指標(biāo)表達(dá)水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期者，與朱攀等[16]結(jié)果相符。此外CA125、HE4的表達(dá)還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度和組織分化程度明顯相關(guān)，HE4與腹水產(chǎn)生具有密切聯(lián)系；且上皮性卵巢癌患者血清CA125和HE4的表達(dá)呈正相關(guān)，而與CEA無明顯相關(guān)性；與胡向丹等[17]報道類似。提示CA125和HE4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中可能存在相互作用。

研究表明[18]，CA125與卵巢癌預(yù)后顯著相關(guān)，CA125水平越高提示預(yù)后越差；HE4在卵巢癌診斷及治療檢測和預(yù)后評估中均具有顯著作用，其在正常人群中呈現(xiàn)低表達(dá)，而在卵巢癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，認(rèn)為CA125、HE4均可以作為判定卵巢癌預(yù)后的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌死亡者治療前血清CA125、HE4和CEA的平均水平明顯高于存活者，與黎明鸞等[19]報道類似；說明血清學(xué)指標(biāo)可在一定程度上反映預(yù)后情況。

綜上所述，上皮性卵巢癌患者中CA125、HE4和CEA均呈高表達(dá)，且與其腫瘤分期、組織分化、淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有明顯相關(guān)性；可作為評估患者疾病嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)，在上皮性卵巢癌臨床診治中具有重要意義。