直腸癌新輔助治療的現(xiàn)狀

賈喜風　王錫林　張浩

[摘要]近年來，直腸癌是常見惡性腫瘤之一，手術治療一直是直腸癌的首選方案，但對于Ⅱ/Ⅲ期患者術前的放化療即新輔助治療成為降低分期，爭取手術切除，改善生存期，降低復發(fā)率的重要研究方向，這需要多學科工作團隊人員的參與，采用個體化綜合治療。

[關鍵詞]直腸癌；新輔助治療；綜合治療

[中圖分類號]R735.3 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2016）02-37-04

直腸癌為目前常見的惡性腫瘤之一，自從20世紀80年代以來，由于預防策略、早期診斷和更佳治療模式發(fā)展，其發(fā)病率和死亡率在一些發(fā)達國家正在不斷下降。但在醫(yī)療條件不好的地區(qū)，如中國農村，結直腸癌的死亡率仍在不斷上升，尤其小于50歲年輕患者發(fā)病率呈上升趨勢。

手術治療一直是直腸癌首選的治療方案。但隨著臨床研究的進展，直腸癌的治療已經從單一學科的治療發(fā)展成為多學科的綜合治療。隨著直腸癌的治療逐漸規(guī)范，對于Ⅱ/Ⅲ期患者的輔助化療或新輔助化療的應用，成為綜合治療提高治療效果的重要手段。直腸癌的診斷與治療需要多學科包括外科、內科、放療科、病理科、影像科等多個科室共同協(xié)作會診完成。稱之為多學科工作團隊。近年來直腸癌的綜合治療研究較多，不少文獻報道綜合治療組較單手術對照組無瘤生存期延長，5年生存期提高。

新輔助治療（neo-adjuvant therapy）又稱為術前輔助治療。對于術前治療通常包括了新輔助放療（neo-adjuvantradiotherapy）、新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）、新輔助放化療（neo-adiuvant chemoradiotherapy）。新輔助治療成為提高直腸癌手術切除率、減少復發(fā)和延長生存期的重要研究方向。自從有了全直腸系膜切除術，直腸癌術后局部復發(fā)率出現(xiàn)了大幅度的下降。Van Gijn等證明直腸癌患者新輔助放療后再行進行手術和新輔助治療可以降低腫瘤的局部復發(fā)率（整體上5%：11%，Ⅲ期9%：19%），這顯示了新輔助治療的重要性。

1.新輔助治療前的臨床分期評估

對直腸癌患者的初始評估為疾病臨床分期提供了重要的圍手術期信息。臨床分期用于指導治療選擇，也是規(guī)范化、個體化治療腫瘤的前提和保證。臨床分期多大或不足對治療方案的選擇影響很大。全結腸鏡的評估評估同時發(fā)生的病灶或其他病理學情況，直腸鏡判斷癌癥位置，超聲內鏡、CT、MRI及PET等技術的綜合應用，為臨床醫(yī)生明確診斷和術前分期，從而確定是否行新輔助化療提供良好的依據(jù)。直腸癌術前臨床醫(yī)師主要依靠經直腸內鏡下超聲進行T分期和MRI進行N分期。正確的術前分期才是直腸癌提高手術切除率，改善生存期的重要前提。

2.直腸癌新輔助放療

2.1新輔助放療的優(yōu)點

（1）降低分期，提高手術切除率：放療能夠使腫瘤及周圍淋巴結數(shù)目減少，減少因手術可能引起的種植。（2）由于腹盆未行手術，組織損傷小，血供正常，腫瘤細胞氧合好，腫瘤組織對放射治療更敏感，提高放療的效果。（3）術前放療可以避免術后切口處組織的受到放射而造成的放射性炎癥，如放射性直腸炎、吻合口狹窄、腸功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生。（4）術前放療可使骶筋膜纖維化而增厚，對骶前血管保護作用加強，術中損傷骶前靜脈的機會減少，可以提高手術安全性。著名研究顯示，目前采用標準手術術式為全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME），能將直腸癌術后的5年局部復發(fā)率降至12%，在應用新輔助放療及TME術后的局部5年復發(fā)率下降至6%。短程放療一般都是配合手術，很少出現(xiàn)延遲。因此，短程放療并不能明顯的減少腫瘤。對于那些要減小腫瘤的T1或T2腫瘤浸潤直腸系膜筋膜的患者，長程放療聯(lián)合化療是首選方案。

2.2直腸癌新輔助放療的方案

直腸癌新輔助放療經典有以下兩種：一種是長程小劑量方案，即2Gy/d，5d/周，共5周方案，總劑量40～50Gy的治療方案。MD.Anderson腫瘤中心觀察238例低位直腸癌TME術前經小劑量長程（5周）照射，47%達到完全緩解（complete response，CR），局部復發(fā)率<10%。多數(shù)專家建議放療后間隔4～6周給予評價，這期間腫瘤消退降期，腫瘤細胞還未重新復制，放射區(qū)域纖維化也未出現(xiàn)，正常受損組織細胞已基本修復，是給予正確評價的良好時機。另一種是短程大劑量放療，總劑量為25Gy，5Gy/次，1周內完成。該方案時間短，單次劑量大，患者依從性和耐受性好，1～2周內可以迅速完成術前輔助放療，為及時手術切除爭取寶貴時間，觀察發(fā)現(xiàn)短程大劑量放療可明顯降低局部復發(fā)率。可是也有研究發(fā)現(xiàn)短期放療也有弊端，那就是間隔期內不能充分體現(xiàn)出療效，降期不明顯。各種大規(guī)模隨機對照實驗研究證明無論是術前短程放療或是術前長程放療均優(yōu)于術后放化療，且安全有效。

3.直腸癌新輔助化療

新輔助化療可縮小腫瘤病灶，包括原發(fā)灶或轉移灶，控制微小癌或亞臨床灶，降低腫瘤分期，使不能切除的腫瘤變成可以切除，提高了手術切除率，減少復發(fā)率。在手術前供應腫瘤的血管及淋巴管未受到手術損傷，化療藥物等到達腫瘤內部并且保持有效濃度，提高了化療的殺傷效果。術前使用化療藥物在血管內形成一定濃度，降低腫瘤遠處轉移的可能性。缺點是如果治療中進展或是完全緩解，則可能錯過了手術機會。所以術前化療患者需頻繁評估，多學科專家之間及患者間要密切溝通，優(yōu)化術前治療策略，恰當時機手術介入。術前化療其他風險為肝毒性，故新輔助化療最高限制在2～3個月。

新輔助化療方案：5-FU持續(xù)靜脈滴注作為1類證據(jù)推薦用于進展期直腸癌的新輔助化療，成為經典方案。但近年來許多新的化療藥物被用于結直腸癌的新輔助化療，如希羅達（capecitab ine，xe loda）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）和雷替曲塞（Raltitrexed）等。CPT-11是特異性DNA拓撲異構酶I抑制劑，是S期周期特異性藥物，在體內組織通過抑制DNA復制所必需的拓撲異構酶I，又到DNA單鏈損傷，阻斷DNA復制而產生細胞毒性。希羅達是一個新型口服氟嘧啶甲氨酸酯，是5-FU的前體藥物。雷替曲塞為喹唑啉葉酸鹽類似物，直接而特異地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，導致酸磷酸胸苷減少。另外，新的生物靶向治療藥物包括上皮生長因子受體抑制劑如西妥昔單抗和血管內皮生長因子抑制劑如貝伐單抗具有增強放化療的治療效果，提高抗腫瘤效應。西妥昔單抗是目前唯一一個獲準上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，貝伐單抗已經被批準用于結腸癌的新輔助化療。

隨著聯(lián)合化療方案的進步，一些研究表明，發(fā)生遠處轉移患者的中位生存期已經超過20個月。有些被診斷為無法切除的肝轉移患者在化療后變的可以進行手術切除，其中有約30%擁有長達5年的無病生存期。化療的方案和強度主要取決于患者年齡、合并癥以及腫瘤進展程度。

4.直腸癌新輔助放化療

4.1直腸癌術前輔助放化療的指征

直腸癌的早期，主要是I期直腸癌，多數(shù)學者認為是沒有必要做任何新輔助治療的。對Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌，建議采取新輔助化療和盆腔放療。術前的輔助或稱新輔助治療正在替代手術后的輔助治療。盆腔的放療可殺死腫瘤細胞，預防或抑制盆腔淋巴結轉移及微小病灶，化療聯(lián)合放療有協(xié)同增敏作用，因此新輔助放化療可使直腸癌腫瘤縮小，降低分期，提高手術切除率或保肛率，對于患者遠期預后有重要意義。

4.2新輔助放化療方案

術前常規(guī)放療多主張采用化療配合中等劑量放療，總劑量控制在40～60Gy，分次劑量為1.8-2Gy，連續(xù)放療5周，5次/周。第1周和第5周的放療過程中持續(xù)給予靜脈注射5-FU（5-fluorouracil）1000mg/（m2·d），連續(xù)5d。研究結果顯示，放療4～6周腫瘤組織的壞死和纖維化既比較明顯并有一定的縮小，有利于手術操作和保肛成功。研究表明5-Fu可具有放療起到增敏作用，放療也可上調腫瘤細胞內胸苷磷酸化酶的活性，從而增強5-Fu的作用。

5.直腸癌新輔助治療的療效評估

新輔助治療后要重新分期以計劃手術方式，或某些患者可能不需要手術或其他治療。MRI、CT或EUS是最常用的重新分期手段，評估T分期和淋巴結受累很有效。功能性MRI技術可以測定微循環(huán)、血管通透性和組織細胞密度，有助于決定新輔助化療療效，利于重新分期。

老年性進展期直腸癌在治療時，常合并多種疾病。在制定治療計劃時需要多方面評估。評估需要包含多個方面，如功能狀態(tài)、合并癥、用藥史、生理狀態(tài)、社會功能和支持、營養(yǎng)狀態(tài)。老年直腸癌患者多半有各種并發(fā)癥，身體儲備能力下降，手術耐受力降低。術前分期、個體化治療方案的制定顯得尤為重要。陳國華等對65歲以上老年進展期直腸癌術前新輔助放化療研究證實，新輔助放化療可以有效縮小腫瘤，降低腫瘤分期，達到提高保肛率、增加根治性切除率的療效。

NCCN目前仍推薦直腸癌進行輔助性治療，但接受了新輔助治療和復雜的TME手術治療后，患者的恢復期需要延長，輔助性化療前需要20周的恢復期。而且新輔助放化療和TME手術后，輔助化療的藥物劑量需要減低，療效無明確的研究結果。因此直腸癌患者接受了新輔助放療或放化療后是否還要接受輔助性化療仍有爭議。

總之，Ⅲ期患者可以從新輔助治療中獲益，而Ⅱ期患者是否獲益尚不清楚。目前大量實驗證實T1期和晚期T2期患者可以從新輔助治療中獲益。但對于那些T2腫瘤距離直腸系膜筋膜1mm以上的患者使用新輔助化療的收益有所懷疑，需要大量的實驗研究去論證。