奧拉西坦的合成工藝改進

吳福鴻，李兆林，楊亞軍，李 飛

（寧夏康亞藥業股份有限公司，寧夏銀川 750002）

奧拉西坦（oxiracetam，1）化學名為 2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺，結構式（見圖1）。

圖1 奧拉西坦的結構式Fig.1 Structural of oxiracetam

奧拉西坦屬吡拉西坦類似物，是一種合成的羥基氨基丁酸（GABOB）環狀衍生物，首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，并于1987年在意大利上市。是新一代腦代謝改善藥，臨床上用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等，其藥效活性是吡拉西坦的3～5倍，且耐受性好，不良反應較少[1，2]。

奧拉西坦的合成方法已有不少文獻報道，主要有以下4種：

（1）以亞胺二乙酸乙酯為起始原料，與2-乙氧羰基乙酰氯酰化后再經環合、水解、還原得2-（4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，最后氨解得1[3]。該法路線較長，合成2-（4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯時成分較復雜且須經柱色譜分離純化，產品總收率低，成本較高且操作繁瑣，不利于工業化生產。

（2）以雙乙烯酮為起始原料，經氯化、酯化得（E）-4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯，再與甘氨酸環合、酯化得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸甲酯，最后經氨化、還原制得1，總收率22.5%[4]。該法涉及羥基的保護和脫保護步驟，無形中增加成本，操作繁瑣，且收率較低。

圖2 奧拉西坦的合成路線Fig.2 Synthetic route of oxiracetam

（3）以4-氯-3-羥基丁酸酯為原料，與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合制得1，總收率70.1%[5]。該法雖步驟簡短，但反應時間長達25 h，終產物經硅膠和活性炭脫色后，還需采用離子交換樹脂和重結晶進行純化，起始原料成本高，操作繁瑣。

（4）以4-氯乙酰乙酸酯為原料，經還原、環合反應，制得 1[6]。

以上合成方法存在的主要缺陷有的合成路線長，操作復雜，原料較貴不易得。有的合成路線的原料毒性較大、安全性較低，最終造成產品收率低、成本高、設備投資大、環境污染嚴重等現象，不易適合工業化大生產。尋求一種適合工業化生產的合成方法，對該化合物的深入研究具有重要的意義。作者在深入研究文獻工藝路線的基礎上，以4-氯乙酰乙酸酯為原料，經還原、環合反應，制得1，并通過中試放大工藝研究在原有文獻基礎上有改進和提高。合成路線（見圖2）。

1 實驗

1.1 4-氯-3-羥基丁酸乙酯（3）的合成

于反應瓶中依次加入無水甲醇340.00 g、4-氯乙酰乙酸乙酯（110.40 g，0.66 mol），控制反應液溫度保持在-5 ℃～0 ℃，緩慢加入硼氫化鈉（20.30 g，0.54 mol），調節加料速度，以控制反應體系溫度低于0℃為宜，待硼氫化鈉加畢，保持反應體系溫度為-5℃～0℃，繼續攪拌反應2 h～3 h，TLC跟蹤（展開劑：正己烷-乙酸乙酯=3:1）反應完全；4-氯乙酰乙酸乙酯點消失，判斷反應完全。向反應液中滴加6 mol/L的鹽酸溶液調節反應液pH值為6.0～7.0，攪拌30 min后，減壓濃縮反應液，得棕黃色膠狀濃縮物；濃縮物冷卻至室溫后，向其中加入乙酸乙酯，攪拌30 min后過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，合并濾液；濾液用純化水洗滌，靜置分層，收集有機層；水層加入乙酸乙酯萃取，收集有機層，合并所得有機層；減壓濃縮至無液體餾出，得淺棕色油狀物；將上述濃縮所得油狀物，于110±10℃進行減壓蒸餾，收集110℃及以上的餾分，得無色透明液體103.40 g，收率：92.6%，GC98.5%（文獻[7]收率 88.05%）。

1.2 2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺（1）的合成

于反應瓶中依次加入無水乙醇473.00 g，在攪拌狀態下加入甘氨酰胺鹽酸鹽52.50 g（0.48 mol）及碳酸氫鈉 43.90 g（0.52 mol），加畢，升溫 80 ℃～85 ℃至回流；開始向反應液中滴加4-氯-3-羥基丁酸乙酯87.05 g（0.52 mol），分批加入，每滴加約31.60 g 4-氯-3-羥基丁酸乙酯后加入14.60 g碳酸氫鈉，直至4-氯-3-羥基丁酸乙酯和碳酸氫鈉加畢，繼續回流攪拌反應16 h～18 h，采用HPLC法取樣檢測，反應完全，趁熱過濾，濾餅用熱無水乙醇（50℃～60℃）淋洗，棄除濾餅，合并濾液，減壓濃縮，得黃色膠狀濃縮物。向上述濃縮物中加入無水乙醇，于5℃～10℃攪拌析晶2 h～3 h。過濾，濾餅用適量無水乙醇淋洗，濾餅干燥；濾液繼續減壓濃縮后加入無水乙醇，重復上述析晶、過濾處理，棄去濾液，濾餅干燥，合并兩次析晶所得干燥固體，加入到80.00 g純化水加熱至30℃～40℃中攪拌溶解，待固體完全溶解后加入強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂攪拌使溶液pH值為3.0～4.0后，過濾，濾餅用10.00 g純化水洗滌后，回收強酸性陽離子交換樹脂；向濾液中加入強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂攪拌使溶液pH值為7.0，過濾，濾餅用10.00 g純化水洗滌，回收強堿性陰離子交換樹脂；將所得濾液于50℃～60℃、-0.08 MPa～-0.1 MPa條件下減壓濃縮至有大量固體析出時，停止濃縮。向濃縮物中加入300.00 g無水乙醇，攪拌、加熱回流，至固體完全溶解；溶解后加入活性炭5.0 g，攪拌脫色0.5 h后，趁熱過濾，濾餅用20 g～30 g熱乙醇淋洗一次，棄去濾餅，收集濾液。濾液于5℃～10℃下攪拌析晶 2 h～3 h，過濾，濾餅 60±1 ℃干燥 7 h～8 h，得白色固體粗品44.9 g，收率59.1%。粗品經無水甲醇精制得白色結晶性固體40.6 g，收率90.4%，mp 167.8℃～168.5℃。采用高效液相色譜法檢查純度99.96%。ESIMSm/z：181.0[M+Na]+，197.0[M+K]+。1H-NMR（DMSO-d6，400 MHz）δ2.07 （1H，dd，J=2.4&16.8 Hz），2.56（1H，dd，J=6.6&16.8 Hz），3.15 （1H，dd，J=16.2 Hz），4.28（1H，s），5.21（1H，s），7.11（1H，s），7.30（1H，s）。

2 結論與討論

（1）本文以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，經還原、環合反應對工藝進行改進，合成的奧拉西坦總收率可達49.5%，較文獻[6]收率有所提高。

（2）對于第一步反應4-氯-3-羥基丁酸乙酯的合成，通過蒸餾收集110℃及以上餾分，將產品提純；再進行第二步反應2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺的合成，反應原料純度高，且通過分批加入4-氯-3-羥基丁酸乙酯和碳酸氫鈉，使反應在16 h～18 h反應充分。后處理得到的粗品經過無水甲醇一次精制可得高純度的奧拉西坦，對奧拉西坦的質量控制具有重要參考價值。