論抗體藥物研發的熱點問題

馬超

【摘要】抗體藥物是生物醫藥的重要組成部分，繼重組蛋白后，抗體藥物引領了第2次生物醫藥產品浪潮，適應證涉及免疫系統疾病、腫瘤、感染、呼吸、神經、眼科、代謝等領域，本文就抗體藥物研發的熱點問題進行闡述。

【關鍵詞】抗體藥物 研發熱點問題 分析

抗體藥物是基于基因工程技術、細胞工程技術為支撐的抗體工程制備的藥物，具有性能均一、靶點定向制備、特異性高的優勢，在各類疾病尤其是腫瘤的治療中，發揮著重要的作用。就目前來看，關于抗體藥物的研發已經成為制藥領域的熱點問題，目前上市的抗體藥物適應證涉及免疫系統疾病、腫瘤、感染、呼吸、神經、眼科、代謝等領域，為疾病的治療提供了豐富的方式。目前，各個國家都已經將抗體藥物的研發作為重點內容，并投入了大量的人力、物力和財力，我國也非常關注關于抗體藥物的研發，截止到目前為止，已經取得了顯著的成效。

一、抗體藥物靶標熱點問題

1、腫瘤免疫治療熱點

腫瘤免疫治療是近年來誕生的新型療法，能夠解決腫瘤細胞免疫逃逸機制，達到重建免疫系統的目的，對腫瘤細胞起到識別和清除作用，腫瘤免疫制劑類型非常多樣，如小分子化合物、免疫佐劑、抗體、溶瘤病毒、細胞因子、多肽、細胞治療、瘤苗等等。腫瘤免疫治療是當前治療腫瘤的獨立分支，獲取到了摩根大通投行最高估值，隨著治療技術的演進，免疫腫瘤市場將會逐步擴展。

從具體的作用機制來分析，腫瘤免疫療法涉及幾個問題：

（1）消除免疫制劑

通過抑制相關因子的分泌以及消除細胞活性的方式來切斷免疫檢查點正常受體功能，解決腫瘤細胞對T細胞的抑制作用，重啟機體免疫活性。其中，具有代表性的有TIM-3、CD96、CTLA-4、LAG-3、PD -1、TIGIT等。

（2）促進效應細胞活化

某些制劑能夠促進巨噬細胞、T細胞、NK細胞活化，代表性的有GITR、CD137、IL-15R、B7 - H3、OX40、CD28、CD200、SIRPa、KIR等等。

（3）提高APC細胞輔助性

此類代表性靶點包括TLR、CD40、SIRPa等，根據分布與功能的差異，可以將其分為激動劑和拮抗劑兩種類型，隨著免疫治療抗體的發展，大量新型抗體應用在腫瘤治療中。

雖然現階段腫瘤免疫療法取得了顯著的成就，但是獲益的患者數量并不多，具體的治療有效率還有待提升，腫瘤微環境免疫抑制問題也未得到有效的解決，要突破這一困境，需要重點研究免疫治療靶點的聯合應用，糾正新靶點。

2、白介素家族

自介素是臨床中常見的細胞因子，類型多樣、結構各異，受體類型廣泛，白細胞介素與銀屑病、炎性腸病、哮喘、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、I型糖尿病等基本的發生具有相關性。目前，白介素與受體靶點藥物研發還存在一定的問題，主要由于疾病復雜性、配體一受體作用廣泛交叉性引起，盡管如此，國內外針對靶向白介素的研究熱度依然很高。白介素抗體藥物研發工作的成功，為臨床用藥工作的開展提供了多元化的選擇，也為相關的臨床病理研究提供了試驗數據。在下一階段下，白細胞抗體研發方面需要著重針對基礎領域，開發多種有效靶點，擴展現有的應用范圍，解決目前技術研究上存在的不足之處，突破難點。

二、技術熱點

1、雙特異性抗體技術

雙特異性抗體即借助基因工程與抗體工程技術，研發而出的重組抗體片段，合理應用雙特異性抗體技術，可以為蛋白復合物連接、分子阻斷協同、免疫細胞募集、分子遞送工作提供有效的技術支持。目前，雙特異性抗體研發工作還受制于結構調整成藥性，包括免疫原性、藥代勤力學以及分子穩定性，在早期使用單鏈與片段化構建而出的雙特異性抗體技術平臺，很容易出現穩定性問題。目前已經成熟的雙特異性抗體技術平臺高達20個，目前研究的抗體數量有110多個，按照結構來看，可以將其分成IgG結構、非IgG結構兩類，前者由可以分為對稱性結構與非對稱性結構兩種類型。在技術平臺的構建上，除了要關注成藥性問題與可制備性問題，還要關注平臺通用性問題。

2、其他熱點

除了上述熱點之外，還有糖基工程抗體、抗體一藥物耦聯劑等，臨床研究的抗體一藥物耦聯劑數量有60余個，其中一部分已經進入了后期研究階段；而糖基工程抗體的研究主要集中在化學藥物、抗體與靶點、連接物三個方面，在研究領域的深入下，這一技術得到了顯著的發展。如非天然氨基酸介導和酶切介導的定點偶聯技術，親水性高且細胞穿透能力低的偶聯物（如Amanitin類RNA聚合酶抑制劑），以及多種新形式的可裂解連接物。

三、結語

自1986年第一個治療性單克隆抗體藥物Muromonab CD3經FDA批準上市，抗體藥物在臨床惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和器官移植排斥等重大疾病中取得了快速發展，引領了第二次生物醫藥產品浪潮抗體藥物歷經30余年的發展，已經成為最為火熱的藥物研發領域之一。作為未來重大疾病尤其是癌癥治療的重要藥物，單克隆抗體是我國必須發展的領域。

參考文獻：

[1]李新穎，呂明.抗體藥物在抗感染領域的應用[J].藥學學報，2015 （12）.

[2]張濤，楊芳.抗體藥物研究狀況分析[J].中國藥物與臨床，2016（ 08）.

[3]郭彩龍，莽源祎，張雷.抗免疫排斥反應中抗體藥物偶聯物的突破性進展[J].中國組織工程研究，2014（05）.