D?二聚體對子癇前期患者產后出血的預測價值

甄妙平 張民樂 張淑芬

江門恩平市人民醫院（廣東江門 529400）

子癇前期是妊娠期特發的疾病。SIBAI等［1］報道子癇前期的發病率為6%～8%，系導致孕產婦病死率升高的主要原因［2］，產后出血是子癇前期患者的嚴重并發癥，其發病率占分娩總數2%～3%［3］。如何準確預測產后出血量，并加以針對性的預防是學界一直以來致力于研究的方向，但截至目前仍進展不大，沒有找到一種預測價值高的指標。D?二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下光解產生的一種特異性產物，是診斷體內高凝至繼發性高纖溶的特異和敏感檢測指標［4］，其含量增高，反映繼發性纖溶活性的增強。D?二聚體的出現，直接表明體內有血栓形成，又有纖維蛋白溶解過程［5］。近年來，盡管對子癇前期患者血漿D?二聚體水平的研究不少，但使用前瞻性的方法，通過對患者血漿D?二聚體進行定量檢測，計量其產后失血量，對子癇前期患者產后出血的風險進行預測的研究較少。妊娠婦女往往處于高凝狀態，各種因素作用下誘發子癇前期，異常的高凝狀態可繼發血栓的清除，而使體內D?二聚體明顯增高，由于凝血因子的大量消耗，影響了產后凝血功能，從而大大增加了產后出血的風險。國內外相關研究也發現子癇前期患者血漿D?二聚體水平明顯高于正常孕婦，提示D?二聚體與子癇、凝血功能可能有相關性，但對其并無定量研究。本研究采用前瞻性的研究方法，擬定量檢測子癇前期患者血漿D?二聚體含量，準確計量其產后失血量，并進行分析，為預測子癇前期患者產后出血提供科學、實用、可靠的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用前瞻性的方法，選取2015年5月至2017年5月在本院住院的孕晚期子癇前期患者作為研究對象，共80例。平均年齡（27.78±3.41）歲，孕周36～41周，按人民衛生出版社婦產科學（第8版）疾病診斷標準［6］，分為重度子癇前期組（n=40），輕度子癇前期組（n=40）。具體診斷標準如下：（1）輕度子癇前期：①收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，尿蛋白尿≥300 mg/24 h或隨機蛋白尿檢測為陽性；（2）重度子癇前期：①收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg；尿蛋白≥5 000 mg/24 h或隨機蛋白尿檢測為強陽性；②腦神經癥狀持續存在并加重；③持續上腹部疼痛；④血清AST顯著升高，Cr＞106 μmol/L；⑤可同時出現低蛋白血癥、胸腔或腹腔積液，心力衰竭、肺水腫；羊水過少；血液系統指標異常等表現。同時選取同期住院并行剖宮產的晚孕期婦女為對照組（n=40），平均年齡（27.58±3.24）歲，孕周36～41周。納入標準：（1）所有患者均行剖宮產；（2）符合上述診斷標準；（3）既往無肝腎功能不全、腫瘤、血液系統、心腦血管、呼吸、內分泌系統功能異常史；（4）近3個月內無感染、創傷、手術史。排除標準：（1）1個月內有抗凝藥物服用或注射史；（2）其他原因導致的不能納入研究者。三組一般資料經統計分析后，符合正態分布，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法三組研究對象分別于剖腹產術前1 d空腹抽取肘靜脈血2 mL，放于有枸櫞酸鈉的抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離并收集血漿500 μL，保存在試管中，采用免疫比濁法測定D?二聚體含量，診斷標準參考值：0～0.55 mg/L，＞0.55 mg/L為異常［7］。試劑盒由日本Syxmex公司提供，凝血儀為CA6000。產后失血量采用收集法，面積法和稱重法嚴格計量。用吸引器收集術中出血量于有刻度的收集瓶內，測量紗布滲透不滴血，以10 cm×10 cm為10 mL計算失血量，產后24 h出血采用產婦紙收集，用稱重法計算失血量，最后累計24 h出血量。＜500 mL為輕度失血，＞500而＜1 000 mL為中度失血，＞ 1 000 mL為重度失血［8］。

1.3 統計學方法所有數據均采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，可信區間（CI）可信度視為95%，計量資料以x±s表示，組間比較用t檢驗或單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。出血量和D?二聚體水平的相關性采用Pearson相關性分析。產后出血診斷效率分析與評價采用ROC曲線。當不同切割點的靈敏度與特異度線相交時，即為臨床診斷的最佳陽性臨界值。

2 結果

2.1 三組血清D?二聚體含量和產后出血量比較重度子癇前期組血清D?二聚體含量高于輕度子癇前期組，而輕度組又明顯高于正常對照組（P＜0.05），差異具有統計學意義。見表1。

表1 三組血清D-二聚體含量比較Tab.1 Comparison of serum D?dimer levels in the three groups ± s

表1 三組血清D-二聚體含量比較Tab.1 Comparison of serum D?dimer levels in the three groups ± s

注：#，正常組和輕度組對比，組間差異有統計學意義（t=25.156，P=0.000）；*，輕度組與重度組相比，組間差異有統計學意義（t=48.145，P=0.000）；※，正常組與重度組相比，組間差異有統計學意義（t=75.629，P=0.000）；＆，正常組和輕度組對比，組間差異有統計學意義（t=61.851，P=0.000）；◎，輕度組與重度組相比，組間差異有統計學意義（t=64.201，P=0.000）；$，正常組與重度組相比，組間差異有統計學意義（t=120.733，P=0.000）

組別正常對照組輕度子癇前期組重度子癇前期組F值P值例數40 40 40 D?二聚體（μg/mL）（1）107.12±11.02#180.26±14.72*354.22±17.48※2.330 0.001產后出血量（mL）（2）244.13±20.26＆627.33±33.54◎1 206.62±46.17$F值（2）4.292 P值0.000

2.2 血清D?二聚體含量與產后出血量的相關性分析子癇前期患者產后出血量隨血清D?二聚體含量隨著子癇嚴重度增加而增加，二者呈顯著正相關（r=0.916）。見圖1。

2.2 產前D?二聚體檢測對妊娠子癇前期孕產婦產后出血的預測意義見圖2。圖2為ROC曲線，曲線下面積為0.775 4，95%CI為 0.693 5～0.880 2。對應的最佳切割點為D?二聚體取值：893.55 mg/mL。

3 討論

圖1 血清D?二聚體含量與產后出血量的相關性Fig.1 Correlation of serum D?dimer content with postpartum hemorrhage

圖2 D?二聚體檢測對妊娠子癇前期孕產婦產后出血的ROC曲線Fig.2 ROC curve of D?dimer for prenatal and postpartum hemorrhage in preeclampsia

子癇前期是一種妊娠與血壓升高并存的妊娠期并發癥，是妊娠期特發的疾病。目前對子癇前期病因的研究尚不深入，也不確切。但越來越多的研究均表明，子癇前期與內皮細胞損傷、炎癥反應和凝血功能異常關系密切［9］。正常生理狀態下孕婦血液中凝血和抗凝系統處于動態平衡之中，而在妊娠高血壓及子癇前期患者中，由于血液粘滯度、血流動力學的變化，凝血與抗凝系統的動態平衡遭到破壞，使凝血系統功能發生異常，從而導致產后大出血，嚴重時危及生命。研究發現D?二聚體是能準確反映凝血酶以及纖溶酶形成的重要指標［10］。與PLT、Hb、Fbg等常用指標相比，D?二聚體對繼發性纖溶亢進的敏感性更高。D?二聚體最早應用于DIC的診斷中，DIC患者呈現血液高凝狀態和繼發性纖溶亢進，繼而推廣到臨床診斷其他疾病中。

本研究結果提示，產前1 d行D?二聚體檢測表明，正常組、輕度子癇前期和重度子癇前期組D?二聚體水平逐漸升高，而從產后出血量的統計中也發現，其隨子癇嚴重程度的升高而逐漸加重，兩者呈正相關關系。研究結果表明子癇嚴重度越高，越容易出現小血管痙攣、血管內皮細胞損傷、局部缺血等情況，從而導致產后凝血系統功能障礙，刺激繼發性纖溶系統，導致大出血［11］。同時，子癇前期患者生理功能異于常人，胎盤缺血、缺氧、炎癥反應，滋養細胞異常侵蝕等較易出現，導致毛細血管內皮細胞損傷，全身及胎盤毛細血管通透性增高，微血栓形成，血液處于高凝及纖溶亢進狀態，導致D?二聚體升高，因此D?二聚體可作為判斷子癇前期病情嚴重程度的重要依據之一。本研究結果提示，妊娠期子癇級別與D?二聚體水平呈正相關關系，而D?二聚體和產后出血量也呈正相關關系，據此可以認為D?二聚體、子癇程度和產后出血量三者具有一定的正相關關系。Pinheiro MB采用Meta分析［12］研究D?二聚體在子前期患者中的表達，發現其水平明顯升高，且與妊娠時期具有正相關，妊娠越到晚期水平越高。這與本研究結果有相似之處。為了進一步驗證診斷結果的可信性，本研究同時采用ROC曲線考察診斷的效能。ROC曲線的優點在于，其準確性不受檢查群體發病率的影響，且ROC曲線不固定分類界值，允許中間狀態存在，使用截斷點確定臨界值更符合臨床流行病學研究要求，因此其結論更為真實可靠［13?14］。這是本研究的另一創新之處。此外，目前臨床研究中明確D?二聚體截斷值的文獻甚少。本研究得出D?二聚體值（893.55 mg/mL）作為預測子癇前期產婦產后出血的最佳臨界值，此時95%CI可達0.693 5～0.880 2。這表明臨床在術前1 d內檢測D?二聚體定量值，可較好地評估患者血栓前狀態與繼發性纖溶亢進，預測孕婦產后出血的風險，對臨床具有重要的指導意義［15?16］。但本研究只采用D?二聚體作為檢測指標，顯得較為單一，還需要大力提升實驗室檢測能力；再者由于本研究納入對象例數有限，還需要大樣本多中心數據以對實驗結果進行進一步的論證與支持。這是本研究的不足，也是下一步的工作方向。

綜上所述，產前血清D?二聚體含量檢測對預測子癇前期患者產后出血具有重要的診斷價值，其靈敏度和特異度均較高。產前通過血清D?二聚體的檢測，能有效指導臨床對產后出血風險進行預測，及時采取相應措施進行干預治療，從而降低產后出血的發生，降低孕產婦的病死率。