國產疫苗的信任鏈

王珊

疫苗專家的無奈

7月27日晚上11點，陶黎納在微信上發了一條朋友圈，和以往的淡定和平靜不同，這一次，他的文字中明顯流露出怒氣：這樣喪心病狂地更改工藝和勾兌，已經無法用常理去推斷其疫苗的質量情況了。陶黎納今年40歲，曾在某一線城市疾控中心工作了18年，參與當地的免疫接種工作。平時，他也會做些與疫苗相關的科普，鼓勵公眾參與疫苗接種的積極性。

陶黎納的感慨源于當日國務院調查組對長春長生生物科技有限責任公司（以下簡稱“長春長生”）違法違規生產狂犬病疫苗案件調查結果的通告。調查結果顯示，長春長生為降低成本、提高狂犬病疫苗生產成功率，違反批準的生產工藝組織生產，包括使用不同批次原液勾兌進行產品分裝，對原液勾兌后進行二次濃縮和純化處理，個別批次產品使用超過規定有效期的原液生產成品制劑，虛假標注制劑產品生產日期，生產結束后的小鼠攻毒試驗改為在原液生產階段進行。

其間，為掩蓋自己的違法違規行為，長春長生還有系統地編造生產、檢驗記錄，開具填寫虛假日期的小鼠購買發票，以應付監管部門檢查。如果不是內部人士的舉報，也許現在問題也很難被發現。

在調查報告沒有出來前，陶黎納和所有的公眾一樣，只知道長春長生存在生產記錄造假。后來，他看一些報道說，是企業為了擴大產量，私自更改生產工藝，用較大規格的發酵罐替換小罐發酵。陶黎納認為，生產工藝的改變不應該等同于公眾理解的“假疫苗”，這種不會對人體健康造成實質性傷害，頂多是“接種無效”。他也是在寫科普文章時這樣安慰公眾的。但現在，調查報告的結果卻讓他冷靜不下來了，“他們居然用超過有效期的原液，并將小鼠攻毒實驗提前，很明顯是惡意的行為，為了節省成本和縮短疫苗生產時間”。

狂犬病疫苗屬于滅活疫苗的一種。滅活疫苗是將致病的病毒或細菌培養后滅活，將滅活的病原體直接制備成疫苗，或將其裂解后提取主要抗原成分制備成疫苗。狂犬疫苗的生產，需要首先進行細胞培養，然后在發酵罐內培養狂犬病毒，并添加滅活劑以解除病毒自身攜帶的致病力，將刺激人體產生抗體的部分保留下來。這一步驟之后，則是對疫苗進行提純、清除雜質的過程，其間還會加入一些穩定劑，用來增加疫苗的存儲壽命。

這一系列的過程得出的產品就是“原液”。從原液到成品還需要經過稀釋、配比等階段。按照相關生產規定，疫苗的生產需要在一個持續的生產過程內進行。而長春長生使用不同的原液進行勾兌，則打亂了這個過程，直接會影響后續的產品的穩定性和有效性。“企業會生產很多批次的疫苗，由于生產工藝的不穩定，有的疫苗會效價低，有的則效價高一些，企業會將其進行混合，這樣一方面可以提高合格率，一方面則能夠盡可能地降低損失。這屬于很惡劣的行為。”一名醫藥行業的人士告訴我。

北京大學醫學部免疫學系副主任王月丹向我解釋，效價指標是評價疫苗有效性的關鍵因素，一般來說，效價指標不合格，是指疫苗中的有效抗原成分含量低于標準范圍，說明疫苗達不到預設的免疫保護效果，起不到預防疾病的作用，但從免疫學的角度來說，不會帶來安全風險。它和安全性指標，共同構成疫苗的兩大基礎。

陶黎納傾向于將長春長生生產的疫苗比作地溝油。他覺得，有問題的狂犬疫苗就像吃到了地溝油，即便不至于造成明顯的身體傷害，但肯定會被惡心到，對精神傷害很大。“事件暴露出廠家對于生產過程質控的漠視。對于產品質量，最重要的是生產過程把關，如果這個做到了，質量自然不會差。如果不重視生產過程，事后監管再多，質量事故也只會越來越多。”

被操縱的進入權

同樣震驚的還有陳濤安。他是山西疫苗案的舉報者，曾是山西省疾控中心原信息科科長，專門負責防病信息。現在，他依然還在疾控中心工作，只不過調到了后勤部。陳濤安告訴我，“山西疫苗案和2016年的山東疫苗案都是冷鏈運輸出了問題，也就是在銷售環節。兩個案子都會假定一個事實，即生產廠家都是沒問題的。現在，廠家，也就是源頭都出現了問題，人們還怎么去信任疫苗是合格的。”

按照我國對疫苗制品的現行規定，國家免疫規劃中的疫苗品種為一類疫苗，由接種單位上報接種計劃，國家統一招標和免費配送發放。二類疫苗則交給市場，按照2005年頒布的《疫苗流通和預防接種管理條例》（以下簡稱《條例》），采取自由定價的方式，由具有相關資質的疫苗生產企業和經營企業向疾控機構或接種單位直接提供。

不過，為了解決山西和山東疫苗案暴露出的二類疫苗流通鏈條長、牟利空間大等問題，修改后的《條例》將自愿接種的二類疫苗比照國家免疫規劃用的一類疫苗，全部納入省級公共資源交易平臺集中采購，由縣級疾控機構向疫苗生產企業采購后供應給轄區內接種單位。

這種做法，直接將藥品批發企業從疫苗流通環節剔除，簡化了疫苗流通流程，可以說在一定時間內對于加強監管起到不小的作用。但當時，陳濤安就曾在接受本刊采訪時提出要警惕壟斷可能帶來的問題。“將疫苗的采購權集中在縣級疾控手中，很容易為企業公關提供便利的條件，只要搞定了疾控的負責人，也就搞定了疫苗的進入權。”

長春長生是上市公司長生生物的全資子公司。長生生物共有6個疫苗品種在售，其中，二類疫苗4個，包括狂犬疫苗、水痘疫苗、流感疫苗、腦膜炎疫苗，一類疫苗2個，包括甲肝疫苗、百日咳-白喉-破傷風聯合疫苗。

長生生物的一系列的銷售數據也從一定程度上證實了陳濤安的判斷。我查閱了《長生生物：2017年年度報告》后發現，為了適應2016年修改的《條例》，長生生物調整了原有的自營與經銷商結合的銷售模式，繼而采取與推廣服務商合作的方式開展銷售工作。報告顯示，2017年度，長生生物銷售費用5.83億元，其中4.42億元為“推廣服務費”，支付給了推廣服務公司。2016年度這一數據僅為2.3億元，上漲幅度達到150%。報告對這一變動的解釋是受營銷模式受疫苗流通條例影響。“疫苗企業跟醫藥企業一樣，也要經常組織會議，推廣產品。”一家疫苗公司的部門負責人告訴我。

陶黎納一定程度上感受到了長生生物推廣的力度之大。陶黎納曾經寫科普文章多次推薦過一家疫苗企業的狂犬疫苗，只要打四針、接種三次，價格還便宜，但他發現，這家企業的市場占有率并沒有想象中的高。相反，長生生物的狂犬疫苗，要打五針、接種五次，價格還高一些。“選擇什么樣的疫苗，疾控中心應該是清楚的，無非三點：價格便宜、效果好、不折騰。長生生物的狂犬疫苗屬于沒有亮點的產品。”

但這樣的產品依然受到不少疾控單位的青睞。數據顯示，長生生物的狂犬疫苗銷售量已經位居國內第二位，2017年的批簽發數量為355萬人份。“人們實際接種時選擇的品牌，決定權在市縣疾控中心的采購選擇上。一般來說，包括遼寧成大、長生生物在內的幾家疫苗廠家，一般都能進省級疾控中心的招標采購入圍名單，此后就看縣區級疾控中心如何選擇了。”陶黎納說。

陶黎納說，從2002年國家開始擴大免疫規劃開始，政府就開始對疫苗的準入指標進行了設置。陶黎納曾參與其所在區域的疫苗采購指標設定。他很快發現，這并不是一個容易的事情。“你能拿到的數據，基本都是廠家公布的指標參數，關于效價、安全性這些權威的數字，疾控中心是拿不到的。有時候你可能需要企業提供一個實驗的監測結果，但這個數據是沒有標準的，它可能是一個省內使用監測的指標，也可能只是公司項目的結果。”陶黎納說，一般過來投標的疫苗肯定都滿足國家的標準，但具體到疫苗的質量，疾控中心是沒有辦法把控的。這些，也使得，疫苗的采購有了人為操作的空當。

長生生物給予推廣商的回饋也是頗為豐厚的。據媒體報道，長生生物曾在2017年推廣銷售團隊表彰大會上對具有突出貢獻的三家團隊進行重獎，價值為起步價接近30萬元的高端商務車。長生生物的闊綽源于其對國內疫苗市場成長空間的判斷。

2015年，國家發改委等多部門聯合發布《關于印發推進藥品價格改革意見的通知》，取消藥品的生產定價和零售價。這使得原本作為“社會福利”的一類疫苗更無利潤可言。二類疫苗成為疫苗市場的主要競爭點。從2004年開始，國內人用疫苗市場以年均20%的速度增長，2005～2015年的幾年間，人用疫苗市場規模從65億元增長至245億元。這其中，很大比例的銷售規模源于二類疫苗接種量的增長。有數據預測，到2022年，中國疫苗銷售額有望達到520億元。如果時間再放長些，至2030年，中國疫苗銷售額將達到或超過1000億元。

2018年3月，長生生物董事長高俊芳在接受媒體采訪時說：“業績的持續增長是回饋股東的前提和保障。”她說，未來增長的動力一個重要舉措則是進行存量產品的挖潛，這主要集中在水痘、狂犬和流感疫苗上。根據公司的經營預判，作為公司業績支柱的狂犬疫苗和水痘疫苗2018年仍然會有較樂觀增長。但很顯然，長生生物并沒有耐心做好產能提升的準備，只能在工藝變更上“下功夫”。“疫苗生產周期較長，任何限定時刻的產能都是固定的，無法擴大生產，建立新的生產設施需要花費4～6年的時間。”一家疫苗企業負責人曾在接受媒體采訪時指出。

斷裂的信任

陳濤安覺得，疫苗風波的多次出現，與相關部門的處罰力度密不可分。2016年，在警方公布的山東疫苗案涉案名單里，陳濤安就曾發現山西疫苗案的涉事企業，僅是做了更名處理，就繼續從事疫苗的非法經營。在陳濤安看來，“山西疫苗事件是因，沒有違法必懲，才造成了山東非法疫苗案的果，犯罪鏈又延長了”。而山東疫苗案的主要涉案者龐紅衛在事發之前也因非法經營疫苗被以非法經營罪判處有期徒刑三年，緩刑五年。

撫州市食品藥品檢驗所的肖敏也曾在一篇文章中指出，處罰力度不夠，是疫苗事件頻發的重要原因。她說，在國內，疫苗作為一種特殊藥品，名義上實行最嚴格的監管，但是在現實中并非如此。2015年新修訂的《藥品管理法》將疫苗定性為藥品，但是卻沒有專門的條款針對疫苗的監督管理，現在使用的《疫苗流通和預防接種管理條例》是我國疫苗安全監管領域的專門法規，但屬于行政法規，在疫苗質量監管力度上明顯不夠，且比較單一。

一名從業人員告訴我，需要國家各個層面加強管理，以使得人們能夠對疫苗重新拾起信心。比如說，美國曾在大的疫苗事件之后，即刻成立了生物標準部，從日常儲存冷藏室和冷凍室的溫度都進行了嚴格的規定，任何違規都有可能造成疫苗的下架和召回，代價巨大。此后，美國還建立了不良反應的報告制度，以幫助人們監督疫苗質量和發現疫苗的長期副作用。該系統對公眾透明可見。

上述從業人員擔心，在國內，人們會因為各種事件的發生抵抗疫苗的使用。畢竟，許多國家都曾出現過“反疫苗運動”。20世紀70年代中期，英國一名學者提出接種百日咳疫苗會導致永久腦損傷的理論，這一理論被當作百日咳疫苗副反應在人群中迅速傳遞開來，使其預防接種率從81%降到了31%，其后兩年英國出現超過10萬例病例。

中國疾控中心流行病學首席專家曾光也在接受媒體采訪時表示了同樣的憂慮，他指出，疫苗是預防和控制傳染病最經濟、最有效的手段，其作用不可取代。根據美國疾病預防控制中心估計，僅麻疹、脊灰、白百破疫苗，每年至少挽救250萬5歲以下兒童的生命。

從1978年開始，我國開始有計劃地實施預防接種，初步引入針對6種疾病的4種疫苗；2002～ 2007年又曾兩次擴大免疫規劃，疫苗品種增加至針對15種疾病的14類疫苗，由國家財政負擔、免費接種。一組數據也顯示了疫苗在國內的重要性——國內的流行病學調查顯示，1992年中國人群中乙肝表面抗原的陽性率為9.8%，這一數據在將乙肝疫苗納入規劃7年后，迅速下降至1%。

一名疫苗企業的負責人則告訴我，此次疫苗風波使得從業人員也頗為喪氣，感覺被貼上了“黑心廠家”的標簽。“長生生物只是一個個例，中國的疫苗質量是不差的。”他提到了一個數據，根據《2017年生物制品批簽發年報》，2017年，國內申請簽發的疫苗有50個品種，共4404批，4388批符合規定。其中，2批國產疫苗不合規，14批進口疫苗不符合規定。

但此時，一系列的數據在斷裂的信任面前已經變得蒼白無力。長生生物的事件出來后，許多人跑到陶黎納的微信公號后臺留言，表達對疫苗接種的擔憂和焦慮。“你會發現，公眾，尤其是家長們很難聽得進去解釋，他們就知道疫苗出問題了，擔心接種到假疫苗。有的則將不信任擴大到了其他種類的疫苗，比如說甲肝疫苗、水痘疫苗，甚至擴展到了整個國產疫苗。”陶黎納理解他們這種焦慮，但倘若事情的結局變成所有中國人都不敢去打疫苗了，那只能是場悲劇。