長(zhǎng)效鹽酸頭孢噻呋注射液的生產(chǎn)工藝研究

王維

摘 要：本文針對(duì)長(zhǎng)效鹽酸頭孢噻呋注射液的制備工藝進(jìn)行了簡(jiǎn)要分析，并且確定了其質(zhì)量影響因素，針對(duì)處方當(dāng)中所使用的助懸劑以及濕潤(rùn)劑的組成進(jìn)行了一些優(yōu)化和和改良，經(jīng)過(guò)相關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)之后可以證明其可以實(shí)行穩(wěn)定性生產(chǎn)，對(duì)于工藝改良具有相當(dāng)明顯的作用。優(yōu)化后的相關(guān)工藝經(jīng)過(guò)實(shí)踐后，其不僅具有較高的可行性，還能針對(duì)質(zhì)量進(jìn)行有效控制，對(duì)于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)有很好的作用。

關(guān)鍵詞：長(zhǎng)效；鹽酸頭孢噻呋；生產(chǎn)工藝

頭孢噻呋可以被音譯成為賽徳福，其是美國(guó)研制的3代頭孢菌產(chǎn)品，這種產(chǎn)品動(dòng)物專用，具有很強(qiáng)的抗菌活性，并且抗菌譜范圍廣泛，藥代動(dòng)力學(xué)出色，毒副作用較小，并且在作用過(guò)后不會(huì)在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生殘留，近年來(lái)的應(yīng)用范圍也在逐漸變得廣泛，我國(guó)也已經(jīng)上市了多種藥品，用法用量為每天一次、注射3-5天，其可以避免因?yàn)榉磸?fù)注射藥物導(dǎo)致養(yǎng)殖場(chǎng)人力和才的浪費(fèi)。本次研究針對(duì)現(xiàn)有的鹽酸頭孢噻呋注射液的改良工藝進(jìn)行了一定的改良，并且在一定程度上提高了其安全性，尤其是對(duì)于混懸劑的改良能夠讓其適應(yīng)于大規(guī)模生產(chǎn)，希望可以給相關(guān)工作的開展提供共一些參考。

近年來(lái)，復(fù)雜的豬呼吸道疾病的發(fā)生和流行日益嚴(yán)重，無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家或是發(fā)展中國(guó)家，豬呼吸道疾病的發(fā)病率都較高，給豬場(chǎng)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。頭孢噻呋作為是第一個(gè)畜禽專用的第三代頭孢菌素類抗生素，具有吸收迅速，生物利用度高的特點(diǎn)。目前在臨床上應(yīng)用普遍存在以下缺點(diǎn)：一是給藥頻繁，增加動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)和勞動(dòng)強(qiáng)度；二是單個(gè)療程給藥藥量相對(duì)較大，增加動(dòng)物源性食品安全風(fēng)險(xiǎn)；三是多次連續(xù)給藥必須按規(guī)定時(shí)間和劑量給藥，生產(chǎn)上往往不能嚴(yán)格遵守，從而影響藥物的治療效果。為盡量避免多次給藥引起的動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)，開發(fā)出一種給藥方便的長(zhǎng)效頭孢噻呋制劑，更能夠滿足臨床需要。

1 材料和方法

1.1 材料

膠體磨（D05-Ell0，上海東華高壓均質(zhì)機(jī)廠）；Agillentli00高效液相色譜儀；AG285型電子分析天平（瑞士梅特勒托利多儀器有限公司）；頭孢噻呋對(duì)照品（中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，批號(hào)：K0330702）；司盤-80（上海申宇醫(yī)藥化工有限公司）；卵磷脂（上海愛康精細(xì)化工有限公司）；注射用大豆油（田雨山茶油開發(fā)有限公司）；乙腈（色譜級(jí)）；醋酸銨為分析純，三氟乙酸為化學(xué)純，超純水。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

（1）處方組成：鹽酸頭孢噻呋5kg，司盤一80（濕潤(rùn)劑、乳化劑）0.5L，卵磷脂（分散劑、穩(wěn)定劑、助懸劑）0.5L，注射用大豆油（溶劑）加至50L。（2）實(shí)驗(yàn)工藝以及相關(guān)流程。社年國(guó)產(chǎn)過(guò)程當(dāng)中通過(guò)配置和過(guò)濾以及管道等等和藥液接觸的表面結(jié)合下列方式進(jìn)行處理，首先配置百分之五的氫氧化鈉溶液，將其洗滌或者浸泡5分鐘的時(shí)間，然后用注射器使用清水將其清理到中性程度，然后使用不含有主藥的輔料液淋洗。取得處方量的主藥原料和的輔料之后研磨，加入75%注射大豆油之后繼續(xù)研磨，15分鐘之后將原料藥加入其中，并且將注射用的大豆油進(jìn)行清洗，將洗滌完畢的懸濁液進(jìn)行混合，震蕩均勻之后即可獲得最終成品。在取出產(chǎn)品后針對(duì)頭孢噻呋含量進(jìn)行檢驗(yàn)，之后確定產(chǎn)品的狀態(tài)，合格后才能灌裝和包裝。

1.3 工藝研究

取約75%處方量的注射用大豆油到膠體磨中研磨，接著加入輔料并繼續(xù)研磨，邊研磨邊緩緩加人處方量的鹽酸頭孢噻呋原料藥，加完藥物后繼續(xù)研磨15min，然后倒出研磨好的混懸劑，再用適量的注射用大豆油清洗膠體磨，其洗液與研磨好的混懸液合并，最后加注射用大豆油至處方量，振搖均勻后即得。按加入司盤一80（v/v）和卵磷脂（v/v）的不同，同法操作，采用透析法檢測(cè)產(chǎn)品的體外釋藥情況及穩(wěn)定性。（1）體外釋藥實(shí)驗(yàn)：精密量取不同配方的樣品制劑，放進(jìn)透析袋中，兩端扎緊，以0.05mol/L的醋酸胺：乙腈（80：20v/v）為釋放介質(zhì)，以100r/rain的速度攪拌，于37.5℃恒溫加熱的情況下透析，在不同時(shí)間點(diǎn)處吸取0.4mL釋放液，同時(shí)補(bǔ)充同量的釋放介質(zhì)。采用HPLC檢測(cè)釋放介質(zhì)中的頭孢噻呋濃度。～33，考察樣品的體外釋放度。（2）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：將不同配方的長(zhǎng)效制劑樣品于當(dāng)日測(cè)定含量后分別置于（40±2）℃水浴條件下，作用3個(gè)月后取樣。采用HPLC檢測(cè)含量，同時(shí)觀察制劑的顏色變化。

2 結(jié)果

在選定了助懸劑為卵磷脂、濕潤(rùn)劑為司盤80的情況下，本文采用上述的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)制備樣品，樣品地位穩(wěn)定性以及釋放情況如表1所見，不難看出，在二者的使用量都為1%的時(shí)候，整個(gè)成品的穩(wěn)定性最佳，并且緩解作用較好。

3 討論

就其表面性狀來(lái)說(shuō)，鹽酸頭孢噻呋是一種結(jié)晶粉末，其在水中具有很強(qiáng)的溶解性，但是在油相當(dāng)中則沒有溶解性。所以鹽酸頭孢噻呋在油相當(dāng)中的存在方式是分散混懸，所以需要借助助懸劑才能提高其動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。助懸劑本身具有一定的粘性，并且具有很強(qiáng)的親水性，使用助懸劑就可以讓其分散酶的年度有效增加，減緩微粒沉降的進(jìn)程，并且還能直接成為屏障，避免微粒集結(jié)形成塊。同時(shí)還應(yīng)該在其中加入濕潤(rùn)劑，這樣才能保證其分散相具有足夠的分散度。在分散相濃度提高的時(shí)候也不會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)相問題，也不會(huì)受到微生物的破壞作用影響，并且和沒溶解的物質(zhì)之間也會(huì)產(chǎn)生一定的斥力，避免出現(xiàn)聚合，讓整個(gè)混懸劑有更好的分散作用。

在實(shí)驗(yàn)的過(guò)程當(dāng)中，我們也應(yīng)該結(jié)合輔料和主藥之間的含量產(chǎn)生影響大小進(jìn)行比較，并且將混懸液的沉降體積比納入考慮之中，分散性也是一項(xiàng)非常重要的內(nèi)容，這樣才能確定一個(gè)篩選輔料的正確標(biāo)準(zhǔn)，之后結(jié)合穩(wěn)定性測(cè)試的相關(guān)結(jié)果來(lái)確定相應(yīng)的配方。根據(jù)不同助懸劑的對(duì)于其注射液成品造成的影響，最終選定卵磷脂作為助懸劑，之后結(jié)合不同濕潤(rùn)劑對(duì)于混懸液的影響，最終選定最合適的濕潤(rùn)劑為司盤80，在選定了這兩種輔劑之后確定其用量，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)可以確定，在其使用量為1%的時(shí)候具有最為穩(wěn)定的質(zhì)量。

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