中晚期非小細胞肺癌骨轉移與EGFR基因突變相關分析

張煒，郭萬華，李愛梅，許秦風

(1.南京醫科大學附屬兒童醫院 放射科，江蘇 南京 210008；2.南京鼓樓醫院 核醫學科，江蘇 南京 210008)

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.2 方法

1.2.2 骨轉移病灶分級及分區 分級參考Soloway 4級標準[6]。Ⅰ級：骨轉移病灶<6個(每個濃聚病灶面積小于單個腰椎體的50%，濃聚尺寸近似1個腰椎體則計數為2個病灶)；Ⅱ級：骨轉移病灶6～20個；Ⅲ級：骨轉移病灶>20個，且無超級“骨現象”；Ⅳ級：超級骨現象，或胸部、脊柱、骨盆轉移灶計數占總體75%以上。計數骨轉移病灶納入分區依據Wilson法[7],將全身骨骼依據分布劃分為5區，即顱面骨、胸部(包括鎖骨、肩胛骨、胸骨及肋骨)、脊椎(包括頸、胸、腰椎)、骨盆(包括髂骨、坐骨、恥骨、骶骨及骶髂關節)和四肢骨。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 中晚期非小細胞肺癌骨轉移分組、EGFR基因突變與基線資料關系

101例中晚期非小細胞肺癌患者中骨轉移陽性51例(50.49%)，其中43例初診時即發現骨轉移；陰性50例(49.51%)。參考soloway病灶計數及分級標準，骨轉移陽性者中共計數433個骨轉移陽性病灶，其中胸部159個(36.72%)，脊柱157個(36.26%)，骨盆69個(15.94%)，四肢30個(6.93%)，頭顱18個(4.15%)。EGFR基因突變組中陽性病灶依次為99、100、47、19、10個。骨轉移Ⅰ級33例，Ⅱ級11例，Ⅲ級4例，Ⅳ級3例；其中EGFR基因突變組中骨轉移分級依次為19、9、2、2例。見表1。

表1中晚期非小細胞肺癌骨轉移臨床特征

組 別n年齡/歲性別/例病理類型/例男女腺癌鱗癌腺磷癌骨轉移陽性組5159.98±11.2029224641骨轉移陰性組5061.90±8.9631194190Z值或χ2值-0.9380.2761.420P值>0.05>0.05>0.05

101例中晚期非小細胞肺癌患者EGFR基因突變型59例(58.42%)，野生型42例(41.58%)；腺癌患者EGFR突變率顯著高于非腺癌患者(63.22%vs28.57%，P<0.05)。兩組性別、年齡及吸煙人群分布差異均無統計學意義，見表2。

表2中晚期非小細胞性肺癌患者EGFR基因突變檢測與基線資料關系

組 別n年齡/歲性別/例吸煙/例病理類型/例男女有無腺癌鱗癌腺鱗癌野生型4261.08±9.682715202232100突變型5960.71±10.89332617425531Z或χ2值-0.1070.7103.7385.959P值>0.05>0.05>0.05<0.05

2.2 中晚期非小細胞肺癌骨轉移與EGFR基因突變關系

EGFR基因突變組與野生組骨轉移發生率差異無統計學意義(54.24%vs45.24%，χ2=0.745，P>0.05)，EGFR基因突變與骨轉移分布及分級亦無明顯差異及相關性(χ2=1.232及r=0.114，均P>0.05)。見圖2。

3 討 論

非小細胞肺癌是肺癌常見的臨床病理類型，發病隱匿，中晚期非小細胞肺癌常伴有多發的肺內及遠處轉移，骨組織是常見的轉移位點之一，而轉移病灶的篩查是與肺癌患者臨床分期及治療方案選擇息息相關的問題，而骨掃描是現階段腫瘤骨轉移篩檢的重要手段。本組符合納入標準的101例中晚期非小細胞肺癌患者中，明確發生骨轉移51例，發生率約50.49%。參考soloway病灶計數，433個骨轉移陽性病灶主要分布于胸部159個(36.72%)，脊柱157個(36.26%)，這與郭慶志等[8]的研究結果基本一致。

a.EGFR基因突變分組中骨轉移人數；b.EGFR基因各位點突變分組中骨轉移人數與EGFR野生組間比較；c.EGFR基因突變分組中骨轉移病灶數目及兩組間病灶分布差異(具體數值位于各圖橫坐標下方)

圖2中晚期非小細胞肺癌骨轉移、分布與EGFR基因突變關系

其次，研究[17]表明,在骨轉移病灶中，成骨細胞被激活的同時，破骨細胞也被活化，EGFR參與活化機制中，但是需要指出的是，在破骨細胞表面并沒有EGFR等類似的相關受體，所以EGFR對破骨細胞的活化并沒有直接激活效應。同時其它研究[18]也指出，EGFR配體通過與腫瘤表面EGFR結合，降低骨保護素的分泌以及促進單核細胞化學介導因子(MCP1)的釋放，對溶骨破壞產生正向介導作用，促進了骨轉移病灶的破壞。本研究對51例明確有骨轉移患者進行病灶計數及分級，發現兩組之間骨轉移的分布無明顯差異(χ2=1.232，P>0.05)，且個體骨轉移病灶數與EGFR基因突變亦無明確相關性(r=0.114，P>0.05)，提示在非小細胞肺癌EGFR基因突變患者中，其骨轉移病灶的破壞數量及程度較野生組差異并不顯著。這與Nagata等[16]的報道一致，并且方勤等[19]報道肺癌原發病灶與部分轉移病灶EGFR基因表達存在不一致性,那么EGFR在轉移病灶中的角色值得進一步探討。但Canon等[20]卻認為，EGFR抑制劑的臨床應用能有效地預防骨骼相關事件的發生及顯著延長其發生時間，其機制也有待討論。

綜上所述，中晚期非小細胞肺癌骨轉移以中軸骨多發轉移為主，EGFR基因突變并不能明確預示中晚期非小細胞肺癌患者更易傾向骨轉移的發生和發展，未來的研究須納入更多的病例來進一步論證。