肉桂多酚的藥理作用及其機制研究進展

廖作莊

【關鍵詞】肉桂多酚；藥理作用；作用機制

中圖分類號：R969 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.027

肉桂（cinnamomi cortex），原名菌桂、牡桂，為樟科常綠喬木植物肉桂（cittrlalllolltum cassia presl）的干燥樹皮，具有悠久的用藥歷史。其性味辛、甘，大熱，歸腎、脾、心、肝經，具有補火助陽、散寒止痛、溫通經脈的功效[1]，主要分布于我國廣西、廣東、云南等地[2]。肉桂多酚（CPS）是肉桂的主要成分之一，目前已鑒定出結果的化學成分主要為類黃酮類及其多聚體化合物，包括兒茶素，表兒茶精，肉桂多酚A2、A3、A4，甲基羥基查耳酮，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG），A型原花青素，B型原花青素 （單倍體、二聚體、三聚體、多聚體），縮合單寧，阿魏酸等[3]。最近幾年，國內外學者對肉桂多酚的研究取得了較大進展，現對肉桂多酚的藥理作用及其機制研究進行綜述。

1抗炎作用

Hong JW等[4]研究發現肉桂水提部位總多酚對脂多糖誘導的小鼠炎癥模型具有抗炎作用，其機制可能與下調血清TNF-α、IL-6和 IκBα 水平及抑制JNK、p38和ERK1/2的活化有關。Rathi B 等[5]研究CPS對大鼠亞慢性（大鼠佐劑關節炎）、亞急性（棉球誘導的肉芽腫） 和類風濕性關節炎模型急性（角叉菜膠誘導的大鼠爪水腫）的抗炎作用，與空白對照組比較，CPS（100和200 mg/kg） 處理組大鼠佐劑關節炎的足體積減小，棉球肉芽腫干重減少了3440%和38.92%，大鼠爪水腫縮爪潛伏期（PWT） 增加了16.66%和20.73%，其機制與降低血清中TNF-α的水平有關。此外，Vetal S等[6]的研究也表明肉桂多酚中的A型原花青素具有抗炎作用。Aswar UM等[7]通過鼻腔給予A型原花青素（3、10和30 g/kg）研究了肉桂多酚中A型原花青素對卵清蛋白（OVA）誘導的實驗性過敏性鼻炎BALB/c小鼠的作用，發現A型原花青素（10和30 g/kg）顯著減少鼻腔摩擦和噴嚏次數，生化指標（血清IgE、組胺）、血液學、形態學（脾肺器官相對重量）和病理（鼻黏膜和脾臟）參數明顯降低。現有的研究表明，肉桂多酚的抗炎作用機制主要是抑制相關炎癥因子和引發過敏反應的抗原及組胺等。

2免疫調節作用

Lee BJ等[8]研究發現肉桂水提取物在anti-CD3誘導的細胞因子反應以及p38、JNK、ERK1/2、STAT4的活化上具有免疫調節作用。姜偉奇[9]研究發現肉桂多酚具有免疫抑制活性，對絲裂原（ConA和LPS）誘導的脾淋巴細胞增殖有顯著的抑制作用；在抗CD3淋巴細胞的增殖反應中，肉桂多酚也具有濃度依賴的抑制淋巴細胞的增殖作用。隨后在對淋巴細胞培養上清中細胞因子的產生的檢測中發現，肉桂多酚對IFN-γ和IL-17產生的抑制作用最為顯著，其作用機制可能是通過抑制p38、ERK的磷酸化水平從而抑制IFN-γ和IL-17的產生。姜偉奇進一步通過動物模型體內實驗驗證肉桂多酚在體內的免疫抑制作用。在遲發型超敏反應中，口服肉桂多酚提取物能顯著抑制DTH小鼠耳腫脹水平，并對淋巴細胞的增殖及細胞因子IFN-γ和IL-2的產生均有顯著抑制作用；在牛Ⅱ型膠原誘導的小鼠關節炎中，肉桂多酚提取物對足腫脹程度有一定的抑制趨勢，并對腹腔巨噬細胞株Raw2647產生的NO有顯著的抑制作用。

3抗腫瘤作用

Schoene NW等[10～11]研究發現肉桂總多酚可抑制急性淋巴性白血病細胞增殖，其可能機制是通過調節p38MAPK和細胞周期蛋白B1兩種信號蛋白，破壞細胞周期G2/M期中磷酸化/去磷酸化作用，阻礙細胞周期G2/M期的進程。Assadollahi V等[12]在Schoene NW研究的基礎上發現肉桂多酚能抑制HL-60細胞系的增殖，表明該提取物的抗腫瘤效應與濃度和時間相關，這一過程與肉桂水提物促進腫瘤細胞凋亡，停止細胞周期G1期相關聯。研究[13]發現肉桂水提取物能有效抑制宮頸癌SiHa細胞增殖，并能進一步誘導SiHa細胞凋亡，其機制可能是下調MMP-2和Her-2蛋白的表達，增強細胞內鈣通道信號，消除線粒體膜電位有關，從而抑制惡性腫瘤細胞的轉移。

4降血糖作用

肉桂多酚降血糖作用很早就有研究。2004年，李宗孝等[14]研究發現肉桂多酚中的甲基羥基查耳酮能有效刺激胰島素受體的自生磷酸化反應，抑制糖原移解酶激酶-3β（GSK-3β）活性，促進葡萄糖吸收，刺激糖原合成。2008年，Anderson等[15]在實驗中發現富含A型多酚的肉桂水提物能夠提高代謝綜合征和多囊卵巢綜合征等胰島素耐受的相關疾病患者的胰島素敏感性。Qin B等[16]研究發現肉桂水溶性提取物能上調胰島素敏感性相關基因（1r，lral，Ira2，Pi3K和Aktl）的表達水平。2011年，李誠等人[17]對鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠給予肉桂水提物（含肉桂多酚28%）140 mg/（kg·d），連續給藥28天后血糖下降43.4%。盧兆蓮等[18]發現原花青素（A型200 mg/kg，B型300 mg/kg）能明顯下調STZ誘導的糖尿病小鼠血糖水平。也有研究認為原花青素是肉桂水提物中主要的抗糖尿病的成分[19]。2012年，Cheng DM等[20]發現肉桂水提物中的多酚有明顯的類胰島素作用，能降低高血糖小鼠的空腹血糖水平，其機制可能與降低肝臟糖異生調節因子葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的水平有關。盧兆蓮[21]以HepG2細胞模型為研究對象，發現肉桂多酚作用24 h后明顯降低胞內葡萄糖轉運蛋白2（GLUl2）、G-6-Pase和PEPCK的mRNA表達水平，有效改善了HepG2細胞的胰島素抵抗。2013年，姜瓊等人[22]研究肉桂多酚對STZ致糖尿病小鼠的作用，與對照組相比能明顯降低血糖。Li R等[23]研究也發現肉桂多酚對STZ誘導的糖尿病小鼠模型具有降血糖作用，明顯降低氧化應激標志物水平和iNOS、NF-κB的表達。2017年，Liao Z等[24]研究發現肉桂多酚對STZ誘導的糖尿病小鼠的降糖作用與上調胰島素水平和下調TNF-α、NF-κB水平有關。大量實驗證明肉桂多酚具有降血糖的作用，其機制可能是類胰島素作用，增加胰島素的敏感性，改善胰島抵抗，促進胰島素分泌，抑制炎癥及刺激糖原合成。

5抗氧化作用

2001年，Jarvill-Taylor等[25]研究發現肉桂中提取的羥基查耳酮可清除自由基，抗脂質過氧化，降低由于自由基增多而加重糖尿病及并發癥發生的可能。2012年，Khuwijitjaru等[26]在研究中發現DPPH自由基清除能力和總酚含量呈線性正相關，有力地證明了肉桂多酚的抗氧化能力。2013年，Li R等[23]通過ELISA法測定，肉桂多酚（0.3，0.6，1.2 g·kg-1·d-1）給藥組血清中氧化應激標記物水平顯著降低。2014年，IM K等[27]對STZ誘導的糖尿病大鼠分別給予同等劑量不同濃度（75%、45%、15%）肉桂標準提取物肉桂多酚，結果表明肉桂多酚含量越高，抗氧化能力越強。肉桂多酚與其他兒茶素多酚相似，具有較強的還原作用，其抗氧化作用機制主要是通過酚羥基與氧結合及清除生物體內的自由基。

6神經保護作用

星形膠質細胞腫脹是缺血性損傷細胞毒性腦水腫的一個組成部分，與氧化應激、線粒體功能障礙等多因素有關。實驗證明植物多酚因具有抗氧化性在缺血性損傷中起保護作用，防止缺血損傷相關的退行性改變。2009年，Panickar等[28]在研究中發現肉桂多酚能有效治療缺氧缺糖所致的C6神經膠質細胞（CCL-107）腫脹，其機制可能是減弱了線粒體膜電位的去極化。2014年，Qin等[29]用肉桂多酚（10，20 μg/ml）在大鼠C6膠質細胞中孵育24 h后，檢測到C6膠質細胞內Ca2+結合蛋白S100 β分泌增加，S100 β表達增強。與對照組相比，肉桂多酚處理組沉默信息調節因子l、2、3，細胞賴以生存的去乙酰化酶，腫瘤抑制蛋白和p53基因的含量增加。研究結果表明，肉桂多酚通過上調促存活蛋白，激活促分裂原活化蛋白激酶通路，下調促炎細胞因子蛋白水平發揮神經保護作用。

7其他作用

隨著研究的不斷深入，特別是近幾年的研究表明，肉桂多酚在收斂止血、平喘、脂肪存儲、治療阿爾茨海默病、抑制HIV-1病毒及調節內分泌等方面也表現出藥理學活性。在早期的研究中，Newall CA等[30]研究表明肉桂多酚中單寧成分具有收斂作用，內服能延緩胃排空，對胃腸道潰瘍、出血和腹瀉等具有治療作用。也有研究證明肉桂多酚的抗氧化作用可以防止多元不飽和脂肪酸過氧化反應，從而保持細胞膜的完整性，可用于局部止血[31]。2013年，Kandharea AD等[32]首次發現肉桂多酚中A型原花青素具有平喘作用，能顯著降低OVA誘導大鼠哮喘的杯狀細胞增生和肺組織中炎性細胞浸潤的水平，并降低總蛋白（肺和支氣管肺泡灌洗液）和白蛋白（肺、支氣管肺泡灌洗液和血清）。 2016年，Lee SG [33]發現肉桂提取物，可能通過增加白色脂肪細胞的脂質存儲能力具有抗糖尿病作用，其機制為肉桂多酚在3T3-L1前脂肪細胞分化的起始階段促進脂肪細胞的脂質儲存和增加脂肪酸氧化能力，這可能是預防肥胖引起的2型糖尿病探索方向之一。Kang YJ 等[34]用酶聯免疫吸附法檢測肉桂提取物對中國倉鼠卵巢（CHO）細胞作用，發現肉桂提取物皮樹脂醇4 μg/ml能抑制淀粉樣前體蛋白（APP）淀粉樣途徑產生β-淀粉樣物（Aβ），即β-分泌酶和γ-分泌酶，具有預防和治療阿爾茨海默病（AD）的潛在作用；Connell BJ 等[35]研究發現A型原花青素三聚體是天然藥物中第一個對HIV-1有顯著抑制作用的成分，其機制主要是通過與病毒包膜糖蛋白結合，也可以向下調節T細胞耗竭標記Tim-3和PD-1，是一個具有很好應用前景，能夠產生較大社會效益的新藥。2017年，Bento-Bernardes T等[36]研究表明，雌性大鼠在哺乳期攝入肉桂水提取物（400 mg·kg-1·d-1）可引起幼鼠性別特異性的內分泌輕微改變，雄性幼鼠胰島素水平較低，而雌性幼鼠血糖較低。在成年后，只有雌性后代表現出激素水平改變，主要表現在血清瘦素、脂聯素及胰島素水平降低，并降低血糖。其機制尚未清楚。

8前景展望

肉桂作為藥食兩用的植物，在我國地理分布廣，藥材資源十分豐富，長期以來在民間廣泛應用。肉桂具有多種活性成分，近幾年國內外主要集中在對肉桂提取物（如肉桂醛，肉桂多酚等）的藥理學活性研究。肉桂多酚是肉桂水提取物中的重要組成部分，具有降糖、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、收斂止血、平喘、脂肪存儲、治療阿爾茨海默病、抑制HIV-1病毒及調節內分泌等多種藥理活性。對肉桂多酚藥理作用及其機制研究做綜述總結，可以為進一步純化肉桂多酚中的單體化合物及深入研究其藥理學活性和作用靶點奠定基礎，為開發利用我國特有的民族藥品提供科學的參考依據。

參考文獻

[1]國家藥典委員會.中國藥典（一部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：136-137.

[2]劉亞靜，張仲.中藥肉桂的藥理作用研究進展[J].現代中西醫結合雜志，2011，20（23）：2989-2990.

[3]胡少平.肉桂多酚的藥理作用研究進展[J].云南中醫中藥雜志，2014，35（5）：79-81.

[4]Hong JW，Yang GE，Bum KY，et al.Anti-inflammatory activity of cinnamon water extractin vivoandin vitroLPS-induced models[J].Bmc Complementary & Alternative Medicine，2012，12（1）：1-8.

[5]Rathi B，Bodhankar S，Mohan V，et al.Ameliorative Effects of a Polyphenolic Fraction of Cinnamomum zeylanicum L.Bark in Animal Models of Inflammation and Arthritis[J].Scientia Pharmaceutica，2013，81（2）：567.

[6]Vetal S，Bodhankar SL，Mohan V，et al.Anti-inflammatory and anti-arthritic activity of type-A procyanidine polyphenols from bark of Cinnamomum zeylanicum，in rats[J].Food Science & Human Wellness，2013，2（2）：59-67.

[7]Aswar UM，Kandhare AD，Mohan V，et al.Anti-allergic Effect of Intranasal Administration of Type-A Procyanidin Polyphenols Based Standardized Extract of Cinnamon Bark in Ovalbumin Sensitized BALB/c Mice[J].Phytotherapy Research，2015，29（3）：423-433.

[8]Lee BJ，Kim YJ，Cho DH，et al.Immunomodulatory effect of water extract of cinnamon on anti-CD3-induced cytokine responses and p38，JNK，ERK1/2，and STAT4 activation[J].Immunopharmacology & Immunotoxicology，2011，33（4）：714.

[9]姜偉奇.肉桂多酚提取物CTD免疫抑制作用研究及蟾酥抗腫瘤作用與免疫活性研究[D].上海：上海中醫藥大學，2013.

[10]Schoene NW，Kelly MA，Polansky MM，et al.Water-soluble polymeric polyphenols from cinnamon inhibit proliferation and alter cell cycle distribution patterns of hematologic tumor cell lines[J].Cancer Letters，2005，230（1）：134-140.

[11]Schoene NW，Kelly MA，Polansky MM，et al.A polyphenol mixture from cinnamon targets p38 MAP kinase-regulated signaling pathways to produce G2/M arrest[J].Journal of Nutritional Biochemistry，2009，20（8）：614-620.

[12]Assadollahi V，Parivar K，Roudbari NH，et al.The effect of aqueous cinnamon extract on the apoptotic process in acute myeloid leukemia HL-60 cells[J].2013，2（1）：25.

[13]Samit C，Shweta K，Suryavanshi Snehal A，et al.Aqueous Cinnamon Extract （ACE-c） from the bark of Cinnamomum cassia causes apoptosis in human cervical cancer cell line （SiHa） through loss of mitochondrial membrane potential[J].BMC Cancer，2010，10（1）：210.

[14]李宗孝，溫普紅，袁美娟.肉桂中查耳酮的類似胰島素作用[J].中醫藥學報，2004，32（5）：29-31.

[15]Anderson RA.Chromium and polyphenols from cinnamon improve insulin sensitivity[J].Proceedings of the Nutrition Society，2008，67（1）：48-53.

[16]Qin B，Dawson HD，Schoene NW，et al.Cinnamon polyphenols regulate multiple metabolic pathways involved in insulin signaling and intestinal lipoprotein metabolism of small intestinal enterocytes[J].Nutrition，2012，28（11-12）：1172-1179.

[17]李誠，周建平，翟清波，等.肉桂多酚的研究進展[J].亞太傳統醫藥，2011，7（9）：169-172.

[18]Lu Z，Jia Q，Wang R，et al.Hypoglycemic activities of A- and B-type procyanidin oligomer-rich extracts from different Cinnamon barks[J].Phytomedicine，2011，18（4）：298-302.

[19]Jiao L，Zhang X，Huang L，et al.Proanthocyanidins are the major anti-diabetic components of cinnamon water extract[J].Food & Chemical Toxicology，2013，56（2）：398-405.

[20]Cheng DM，Kuhn P，Poulev A，et al.In vivo and in vitro antidiabetic effects of aqueous cinnamon extract and cinnamon polyphenol-enhanced food matrix[J].Food Chemistry，2012，135（4）：2994-3002.

[21]盧兆蓮，黃才國.肉桂多酚改善HepG2細胞胰島素抵抗的分子機制[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（24）：276-279.

[22]姜瓊，鄒盛勤，周偉華，等.肉桂總多酚的提取工藝優選及降糖作用考察[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（20）：21-23.

[23]Li R，Liang T，Xu L，et al.Protective effect of cinnamon polyphenols against STZ-diabetic mice fed high-sugar，high-fat diet and its underlying mechanism[J].Food & Chemical Toxicology，2013，51（1）：419-425.

[24]Liao Z，Wang J，Tan H，et al.Cinnamon extracts exert intrapancreatic cytoprotection against streptozotocin in vivo[J].Gene，2017，267：519-523.

[25]Jarvilltaylor KJ，Anderson RA，Graves DJ.A hydroxychalcone derived from cinnamon functions as a mimetic for insulin in 3T3-L1 adipocytes[J].Journal of the American College of Nutrition，2001，20（4）：327-336.

[26]Khuwijitjaru P，Sayputikasikorn N，Samuhasaneetoo S，et al.Subcritical water extraction of flavoring and phenolic compounds from cinnamon bark （Cinnamomum zeylanicum）[J].Journal of Oleo Science，2012，61（6）：349-355.

[27]Im K，Issac A，Nm J，et al.Effects of the polyphenol content on the anti-diabetic activity of Cinnamomum zeylanicum extracts[J].Food & Function，2014，5（9）：2208-2220.

[28]Panickar KS，Polansky MM，Anderson RA.Cinnamon polyphenols attenuate cell swelling and mitochondrial dysfunction following oxygen-glucose deprivation in glial cells[J].Experimental Neurology，2009，216（2）：420-427.

[29]Qin B，Panickar KS，Anderson RA.Cinnamon polyphenols regulate S100β，sirtuins，and neuroactive proteins in rat C6 glioma cells[J].Nutrition，2014，30（2）：210-217.

[30]Newall CA，Anderson LA，Phillipson JD，et al.Herbal medicines：A guide for health-care professionals[M].London：The Pharmaceutical Press，1996.

[31]Joseph Dauty，Michael Tempesta.Cinnamon extract enriched for polyhpenols and methods of preparing same[S].US2006073220.2006.

[32]Kandhare AD，Bodhankar SL，Singh V，et al.Anti-asthmatic effects of type-A procyanidine polyphenols from cinnamon bark in ovalbumin-induced airway hyperresponsiveness in laboratory animals[J].Biomedicine & Aging Pathology，2013，3（1）：23-30.

[33]Lee SG，Siaw JA，Kang HW.Stimulatory Effects of Cinnamon Extract （Cinnamomum cassia） during the Initiation Stage of 3T3-L1 Adipocyte Differentiation[J].Foods，2016，5（4）：83.

[34]Bento-Bernardes T，Toste FP，Pazos-Moura CC，et al.Maternal cinnamon extract intake during lactation leads to sex-specific endocrine modifications in rat offspring[J].J SciFood Agric，2017，97（11）：3855-3863

[35]Kang YJ，Seo DG，Park SY.Phenylpropanoids from cinnamon bark reduced β-amyloid production by the inhibition of β-secretase in Chinese hamster ovarian cells stably expressing amyloid precursor protein[J].Nutr Res，2016，36（11）：1277-1284.

[36]Connell BJ，Chang SY，Prakash E，et al.A Cinnamon-Derived Procyanidin Compound Displays Anti-HIV-1 Activity by Blocking HeparanSulfateand Co-Receptor-Binding Sites on gp120 and Reverses T Cell Exhaustion via Impeding Tim-3 and PD-1 Upregulation[J].PLoS One，2016，11（10）：e0165386.