二甲雙胍對氯氮平所致雙相情感障礙患者代謝綜合征的影響

宋光明 李建華

雙相情感障礙（BD）是一種慢性致殘性精神疾病，其發病率約為1%～5%[1]。其主要死亡原因包括心血管疾病、糖尿病、肥胖和甲狀腺疾病[2]。代謝綜合征（MS）是胰島素抵抗所導致包括腰圍、血脂、血糖、血壓等一系列臨床表現異常的綜合征[3]。研究發現BD與MS共病率高達6.0%～70.3%[4]。非典型抗精神病藥物可以升高血糖和膽固醇水平，服用氯氮平的患者尤其明顯[5]。氯氮平也是非典型抗精神病藥物中體重增加最明顯的[6]。在服用氯氮平的患者中MS的患病率為46%～62%[7]。但由于氯氮平是一種強效的BD治療藥物，尤其對難治性患者。因此，聯合用藥以減輕氯氮平所致的MS是值得研究的。二甲雙胍主要用于糖尿病的治療，有動物試驗顯示，二甲雙胍與氯氮平合用可以中和部分氯氮平對代謝的影響[8]，但相關的臨床試驗較少，尤其是在BD患者。因此，筆者擬通過臨床對照試驗，觀察二甲雙胍對氯氮平所致的BD患者MS的治療作用，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年6月在我院住院的伴有氯氮平所致MS的BD患者90例。納入標準：（1）符合國際疾病和相關健康問題統計分類第10版（ICD-10）BD診斷標準，同時合并有MS；MS采用中華醫學會糖尿病學分會的診斷標準[3]；（2）年齡 18～60歲，無代謝疾病家族史；（3）在使用氯氮平治療后出現MS，且使用氯氮平治療≥1年。排除標準：（1）伴有影響代謝疾病的患者；（2）服用降糖、降壓、降脂藥物或使用影響代謝藥物的患者；（3）酒精依賴患者；（4）有腎臟、肝臟、嚴重的肺部或心臟疾病的患者。按照隨機數字表法分為二甲雙胍組和對照組，各45例。研究中二甲雙胍組6例和對照組5例患者因為藥物不良反應退出研究，最終納入二甲雙胍組39例，對照組40例。二甲雙胍片最常見的藥物不良反應是腸胃不適，但均可耐受。二甲雙胍組男21例，女 18例；年齡（36.4±8.3）歲，病程（5.8±3.8）年，平均臨床總體印象量表-病情嚴重程度（CGI-SI）（5.7±1.3）分，吸煙者18例。對照組男21例，女19例；年齡（34.9±7.5）歲，病程（6.1±4.2）年，平均 CGI-SI（5.5±1.2）分，吸煙16例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙、CGI-SI評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會批準，并獲得了患者或其監護人的知情同意。

1.2 方法 對照組僅使用氯氮平（中國江蘇恩華藥業股份有限公司,25mg/片）治療300mg/d，二甲雙胍組在氯氮平的基礎上加用二甲雙胍片(中國深圳中聯制藥有限公司，0.5g/片)治療。有研究表明,二甲雙胍低劑量500mg/d治療MS是有效的[9]，所以本研究中二甲雙胍起始劑量為500mg/d，1周后劑量增加到1 000mg/d，分早晚2次服用。有研究表明，體重增加和代謝綜合征與氯氮平不存在劑量依賴性[10]。

1.3 觀察指標 在治療前和治療第8、16周后進行各項指標測量。測量的指標包括∶腰圍、BMI、血壓、空腹血糖（FBS）、HDL、LDL、TC、TG。腰圍、BMI、血壓測量由一個經過培訓的護士完成，其它指標均為空腹靜脈采血3ml，通過全自動生化分析儀檢測。

1.4 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者治療前腰圍、BMI、血壓、FBS、HDL、LDL、TC、TG比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。二甲雙胍組患者治療第8周末腰圍、BMI及TG與對照組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），治療16周末，腰圍、BMI、HDL、TG與對照組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），二甲雙胍組可以改善患者的BMI、腰圍、HDL及TG。二甲雙胍組第8周末HDL、TG水平與治療前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），第16周末BMI、腰圍、HDL、TG與治療前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。對照組第16周末在BMI、腰圍與治療前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后各項觀察指標的比較

3 討論

BD是一種慢性疾病，薈萃分析顯示，共病MS可以增加BD患者心血管疾病的發病率與病死率[11]。此外，伴有MS的BD患者會有更嚴重的臨床表現，如自殺傾向增加、功能恢復更差等[12]。對MS早期干預可以降低BD患者共病心血管疾病和2型糖尿病的風險[2]。

MS的主要病理機制為胰島素抵抗和體重增加[13]。二甲雙胍可以增加周圍組織對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗。同時可以增加胰島素介導的葡萄糖利用，降低血漿瘦素和游離脂肪酸水平，也可以通過下丘腦發揮降低食欲的作用，從而降低體重，因此可以治療MS。已有研究顯示，二甲雙胍有減重作用[9]，對非典型抗精神病藥物引起的體重增加也有效[14]，還可以降低患者的腰圍及BMI[15]。本研究結果顯示，治療第8、16周末，二甲雙胍組與對照組比較腰圍及BMI的差異均有統計學意義，與Carrizo等[16]研究結果一致，提示聯合二甲雙胍治療可以改善氯氮平所致的腰圍和BMI增加。

有研究報道，二甲雙胍可以改善糖尿病患者的血脂異常[17]，其機制可能與調節腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）有關。二甲雙胍能增加AMPK的活性和抑制乙酰輔酶A的活性[18]，AMPK活化可導致脂肪合成減少和外周血TG水平降低[19]。二甲雙胍還可以通過改善胰島素抵抗而發揮降低血脂的作用，降低胰島素抵抗可以減少膽固醇的合成并增加吸收。其臨床作用主要體現在HDL水平的升高[20]。本研究結果也顯示了治療16周末兩組TG和HDL水平比較差異有統計學意義，與Carrizo等[16]研究結果相同，進一步證實聯合二甲雙胍治療可以改善氯氮平所致的血脂異常。

總之，本研究證實了二甲雙胍對腰圍、BMI、HDL、TG的作用。但是，本研究還有一定的局限性，包括樣本量少，研究時間不夠長，對入組之前使用氯氮平的時間未作限制和使用固定劑量的二甲雙胍等都可能影響我們的結果，有必要在今后的研究中加以改進。