阿米卡星和卷曲霉素在耐多藥結核病治療不良反應的觀察及對比分析

任斐 許優 黨麗云 武延琴 馬進寶 鄭思思

耐多藥結核病(MDR-TB)是指結核分枝桿菌至少同時對異煙肼(INH)和利福平(RFP)2種以上藥物耐藥的結核病。2017年WHO全球結核病報告顯示, 2016年全球新發MDR-TB 患者約49萬例，其中47%的MDR-TB患者在印度、中國和俄羅斯，MDR-TB已成為全球公共衛生危機[1]。MDR-TB通常需要多種抗結核藥物聯合使用，且療程長達24個月，其治療過程中不良反應發生率高，不良反應的發生是影響患者治療依從性及治療成功率的重要原因[2]。二線注射類抗結核藥物是治療MDR-TB患者的核心藥物，且使用時間至少6個月以上[3-4]；阿米卡星及卷曲霉素是我國主要使用的二線注射類抗結核藥物，長時間使用可能具有明顯的耳毒性及腎毒性，這在不同的報道中差別較大；但是，阿米卡星與卷曲霉素所致不良反應的差別及其對治療的影響少見報道[5-6]。為此，筆者回顧性調查了西安市胸科醫院使用個體化治療方案且治療滿1年的MDR-TB患者，分析二線注射類抗結核藥物不良反應的發生情況及對治療的影響，為指導臨床合理選擇藥物提供參考依據。

對象和方法

一、研究對象及分組

回顧性選取2015年1月至2016年12月西安市胸科醫院確診并使用個體化治療方案治療滿1年的MDR-TB患者185例，排除未使用二線注射類抗結核藥物患者45例，臨床資料記錄不全者22例，二線注射類抗結核藥物耐藥者6例，共計納入112例MDR-TB患者。研究對象包括男73例(65.2%)，女39例(34.8%)，平均年齡(35.52±14.88)歲。根據二線注射類抗結核藥物的使用分為阿米卡星及卷曲霉素兩組，阿米卡星組43例，卷曲霉素組69例。兩組MDR-TB患者的一般資料比較差異均無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 MDR-TB患者一般情況在阿米卡星組和卷曲霉素組中的比較

二、患者的納入和排除標準

1.納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)痰培養分枝桿菌陽性，經菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群，藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)提示同時對異煙肼和利福平耐藥；(3)經西安市胸科醫院MDR-TB防治專家組分析討論后，使用含有阿米卡星或卷曲霉素的耐多藥化療方案進行抗結核治療。

2排除標準：(1)HIV感染者；(2)妊娠期或哺乳期女性患者；(3)臨床資料記錄不全者；(4)抗結核藥物治療不滿1年者；(5)并發嚴重心、肝、腎、腦、胃腸道及全身系統疾病者。

三、研究方法

1.治療方案：經西安市胸科醫院MDR-TB防治專家組集體分析討論后對患者進行抗結核藥物治療。依據《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[3]，按照一線及二線抗結核藥物藥敏試驗結果及患者既往用藥史對患者制定個體化抗結核藥物治療方案，方案為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z(Cm：卷曲霉素；Am：阿米卡星；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸鈉；E：乙胺丁醇；Cs：環絲氨酸；Z：吡嗪酰胺)。其中，阿米卡星注射液為四川美大康華康藥業有限公司產品，0.2 g/支，深部肌內注射或靜脈滴注；注射用硫酸卷曲霉素為浙江海正藥業股份有限公司產品，0.75 g/支，深部肌內注射或靜脈滴注。具體用藥劑量見表2。

表2 各類抗結核藥物的劑量及用法

2．治療效果的評價：按照文獻[3]及中華醫學會《臨床診療指南：結核病分冊》[7]制定的標準評定：(1)痰細菌學陰轉為連續2次痰培養結果顯示為陰性(至少間隔30 d)，陰轉時間為第1次痰培養陰性的標本收集時間。(2)影像學檢查判斷病變累及肺野的范圍，以所有病灶相加后占所有的肺野數計算；病灶“顯著吸收”為病灶吸收≥1/2原病灶，“吸收”為病灶吸收<1/2原病灶，“不變”為原病灶無明顯改變，“惡化”為原病灶擴大或播散。病灶“顯著吸收+吸收”可視為好轉。

3.藥物不良反應的定義及記錄：藥物不良反應是指合格藥物在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應[8]。與二線注射類抗結核藥物相關的常見不良反應為耳毒性(包括聽力下降和耳鳴)、腎損傷、低鉀血癥[3，9]。相關定義參考文獻[10-11]：(1)聽力下降：以500 Hz、1000 Hz和2000 Hz的平均聽閾為準，聽力損失25 db以下為正常，26 db以上為聽力下降，其中26～40 db、41～55 db、56～70 db、71～90 db和>91db依次為輕度聾、中度聾、中重度聾、重度聾和極重度聾。(2)耳鳴：指患者主觀上感覺耳內或頭部有聲音，但外界并無相應聲源產生。(3)腎損傷：抗結核藥物損傷腎小管引起蛋白尿、管型和血尿，嚴重的出現氮質血癥甚至腎衰竭。(4)低鉀血癥：血清鉀低于3.5 mmol/L。

4.不良反應的處置及分類[8]：臨床醫生根據患者的主訴、隨訪檢查結果及用藥情況等判斷不良反應的發生情況。不良反應分為輕度、中度、重度。(1)輕度：癥狀輕微，一般不需要特殊治療，也不需要停藥；(2)中度：有較明顯癥狀，對器官和功能有一定損傷，需要處理和(或)停藥；(3)重度：病癥重，可引起對器官功能的明顯傷殘，甚至危及生命，需要住院治療，有的需要及時搶救。對癥狀較輕者予以對癥處理，嚴重不良反應事件報告西安市胸科醫院診療專家組并指導處理，做好相關記錄。

5.數據收集：由經過培訓的醫務人員查閱MDR-TB患者的住院及隨訪病歷，并對所有患者進行電話隨訪確認相關信息，記錄患者的基本信息(性別、年齡等)、不良反應的起止時間、對治療的影響等。

四、統計學處理

結 果

一、阿米卡星組與卷曲霉素組MDR-TB患者的療效對比

阿米卡星組和卷曲霉素組MDR-TB患者治療后6個月末的痰培養陰轉率組間比較，差異有統計學意義(χ2=4.43，P<0.05)；兩組患者12個月末痰培養陰轉率及6個月末、12個月末病變吸收好轉率組間比較，差異均無統計學意義(χ2值分別為2.52、0.59、0.43，P值均>0.05)。具體見表3。

二、阿米卡星組與卷曲霉素組MDR-TB患者不良反應發生情況

阿米卡星組共計26例(28例次)患者出現不良反應，其中耳毒性24例次(5例同時出現聽力下降和耳鳴，4例僅出現聽力下降，15例僅出現耳鳴)。卷曲霉素組37例(50例次)患者出現不良反應，其中耳毒性22例次(3例同時出現聽力下降和耳鳴，1例僅出現聽力下降，18例僅出現耳鳴)。兩組患者不良反應發生率分別為60.5%(26/43)和53.6%(37/69)，組間比較差異無統計學意義(χ2=0.50，P>0.05)。兩組均無重度不良反應，患者中發生輕度不良反應者分別占65.4%(17/26)和81.1%(30/37)，差異無統計學意義(χ2=1.99，P>0.05)。

兩組患者聽力下降和低鉀血癥的發生率比較，差異均有統計學意義(χ2值分別為4.53、10.79，P值均<0.05)；耳鳴及腎損傷的發生率組間比較，差異無統計學意義(χ2值分別為2.95、1.08，P值均>0.05)。具體見表4。

三、兩組患者發生不良反應后對治療過程的影響

阿米卡星組共計9例(9/43，20.9%)因不良反應而停藥，用藥時間7～102 d，中位數95 d；卷曲霉素組共計7例(7/69,10.1%)患者因不良反應而停藥，用藥時間10～150 d，中位數110 d。阿米卡星組和卷曲霉素組4個月內因不良反應導致藥物停用的發生率分別為20.9%(9/43)和5.8%(4/69)，組間差異有統計學意義(χ2=4.53，P<0.05)。兩組患者中僅有1例更換藥物。

討 論

二線注射類抗結核藥物中阿米卡星和卷曲霉素為治療MDR-TB的核心藥物，對結核分枝桿菌都具有殺菌作用。本研究中選用含有卷曲霉素或阿米卡星的耐多藥肺結核化療方案對耐多藥肺結核患者進行化療，發現卷曲霉素組和阿米卡星組患者在治療后的12個月末痰培養陰轉率及6個月末、12個月末病變吸收好轉率差異均無統計學意義，提示兩者在治療MDR-TB的近期療效上差別不大。在治療效果相仿的條件下，藥物不良反應發生情況是重要的選擇藥物的考慮因素。國內報道，MDR-TB治療過程中的不良反應多以肝功能異常、單純尿酸升高、骨關節功能異常及胃腸道反應為主，與注射類抗結核藥物密切相關的不良反應如耳毒性、腎損傷的發生率分別為7.8%和3.4%，發生率相對較低[2，12]。而本研究中阿米卡星及卷曲霉素的總的不良反應發生率分別為60.5%和53.6%，高于上述報道；可見，二線注射類抗結核藥物的不良反應可能被低估[6]。

表3 阿米卡星組與卷曲霉素組MDR-TB患者近期療效的比較

注 表中括號外數值為“比率(%)”；括號內數值分子為“痰培養陰轉例數”或“病變吸收好轉例數”，分母為“各組總例數”

表4 各類不良反應在兩組患者中的發生情況對比

本研究中阿米卡星和卷曲霉素的耳毒性發生率分別為55.8%及31.9%，遠遠高于國內的報道[13]，接近國外應用二線注射類抗結核藥物所致耳毒性發生率60%左右的報道[14-15]。本研究中，二線注射類抗結核藥物的耳毒性較高的原因除了本研究為回顧性研究、且納入患者例數較少以外，可能還有如下原因：(1)本研究重點關注注射類抗結核藥物的不良反應，課題工作人員除查閱住院及隨訪病歷外，還做了詳細的電話訪問，大約1/3的患者用藥后出現耳塞及間斷耳鳴癥狀但未告知主管醫師。(2)本研究中部分患者的高頻聽力喪失是通過定期的聽力檢測發現的，而患者尚未出現明顯的臨床癥狀。以上情況提示，醫務人員應重視注射類抗結核藥物的耳毒性，一方面對患者做好相關的健康教育，告知耳塞和間斷耳鳴是前庭功能障礙的早期癥狀，且前庭功能損傷不可逆轉，不會隨停藥而改善[3]；另一方面按照文獻[3]建議在強化期定期行聽力檢測，以便盡早發現并及時處理。

本研究中阿米卡星組聽力下降的發生率明顯高于卷曲霉素組，這與Arnold等[15]的研究結果一致。氨基糖苷類藥物是濃度依賴性殺菌劑，其治療劑量和毒性劑量較接近，可進入內耳外淋巴液，內耳外淋巴液中藥物的高濃度與蓄積性是引起耳毒性的主要原因。各種氨基糖苷類藥物均可發生耳毒性、耳鳴、聽力減退及耳聾等不良反應，發生率依次為卡那霉素>阿米卡星>鏈霉素，卷曲霉素的耳毒性小于氨基糖苷類藥物[5]。但應當注意的是，國外相關研究中阿米卡星的使用劑量為15 mg/kg，而本研究阿米卡星的使用劑量為0.4 g/d，低于WHO推薦的15 mg/kg，其聽力下降的發生率卻達到了20.9%，雖然低于Ribeiro等[14]報道的60%和Arnold等[15]報道的55%，卻也接近Vasconcelos等[16]報道的27%，明顯高于國內張紅偉等[12]報道的7.9%，其中的原因需要進一步探討，但足以引起結核科醫生的警惕。本研究中雖然兩組患者耳鳴的發生率差異無統計學意義，但是應該注意到聽力下降的患者多伴有耳鳴，耳鳴是聽力損傷較常出現的癥狀，且多在聽力下降之前出現[16-17]；考慮到聽力損傷的不可逆性，使用二線注射類抗結核藥物的MDR-TB患者需要定期行聽力測定，尤其對于男性及出現耳鳴的患者需要提高聽力測定的頻率，以便早期發現聽力損傷并及時處理。

卷曲霉素的不良反應中低鉀血癥也較為多見，在不同的報道中發生率也不盡相同[15，18]。本研究中卷曲霉素導致低鉀血癥的發生率為30.4%，明顯高于阿米卡星的4.7%； Meressa 等[19]的臨床觀察也發現卷曲霉素導致低鉀血癥的發生率高于其他注射類抗結核藥物，卷曲霉素引起低鉀血癥的機制目前尚不明確。Varma 等[20]報道了使用阿米卡星6個月以上的2例患者均出現了低鉀、低鎂情況，考慮可能與產生繼發性醛固酮增多癥有關。低鉀血癥的發生率雖然較高，但在密切的電解質監測下和對癥補鉀治療后，本組患者中僅有1例更換藥物，對治療的影響并不大。

本研究發現，兩組患者不良反應的嚴重程度雖然并無差別，但4個月內因不良反應導致藥物停用的發生率阿米卡星組明顯高于卷曲霉素組，這與Arnold等[15]報道的卷曲霉素使用時間明顯長于阿米卡星是一致的。Modongo等[21]的研究表明， MDR-TB良好的治療效果與二線注射類抗結核藥物較長的使用時間及累計藥物劑量有關，本研究中阿米卡星組6個月末痰培養陰轉率明顯低于卷曲霉素組可能也與此有關。本研究中阿米卡星的使用劑量為0.4 g/d，如果提高到指南中推薦的阿米卡星的0.5～0.75 g/d的劑量，其耳毒性及腎損傷的發生率理論上應該會更高，也會縮短其使用時間并對治療效果產生不利影響。雖然有研究認為，針對阿米卡星血清藥物濃度的檢測，可能會在保證治療效果的前提下最大程度地減少耳毒性及腎毒性的發生[22]；但很多基層單位尚無法開展藥物濃度監測，且血藥濃度監測本身還有很多需要解決的問題[23]。因此，使用藥物濃度監測個體化給藥方法短時間內可能尚無法實現。

綜上所述，在MDR-TB的治療中，二線注射類抗結核藥物的不良反應尤其是耳毒性的發生率較高，并且可能被低估。使用阿米卡星所致的聽力下降及4個月內因不良反應的發生，導致藥物停用的發生率高于卷曲霉素。臨床醫生應當重視二線注射類抗結核藥物的不良反應，從不良反應及治療效果方面考量，MDR-TB治療中二線注射類抗結核藥物應首先選擇卷曲霉素。

本研究為回顧性研究，資料來源于患者在專業診療機構的病歷，且部分數據來自于患者的回憶，存在一定的信息偏倚；其次，本研究納入觀察的樣本量較少；最后，其他藥物及相關因素也會導致相關的不良反應，比如吸煙、噪音等會引起聽力損傷，乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物也有潛在的腎臟損傷，本研究未剔除這些混雜因素，可能也會對最終結果產生影響。