含環絲氨酸方案治療耐多藥肺結核患者發生不良反應的臨床分析

王敬 荊瑋 陳維 郭茹 韓喜琴 吳琍敏 楊光旭 楊坤云 陳聰 蔣凜 蔡春葵 竇志 刁麗娟 潘洪秋 王建云 杜斐斐 王黎霞 李仁忠 初乃惠

據世界衛生組織(WHO)[1]最新全球結核病報告，2016年全球約有49萬例耐多藥結核病(MDR-TB)患者，其中，中國和印度的MDR-TB患者占據了總例數的50%。MDR-TB負擔的日益增加，迫切需要新的抗結核藥物或有效的治療方案。但是，新抗結核藥物的缺乏使得全球結核病疫情的控制面臨巨大挑戰。這時，一些曾經使用過的老藥被重新應用，組成MDR-TB的治療方案。環絲氨酸(Cs)早在20世紀50年代就被用于臨床，具有良好的抗結核作用和較低的耐藥率，但由于其藥物不良反應較大及新型抗結核藥物的出現，使其被暫停使用。但是，隨著抗結核藥物耐藥的發生和發展，Cs越來越受到臨床的重視。2011年，WHO推薦Cs用于治療MDR-TB[2]。2012年5月經國家食品藥品監督管理局批準，在我國“全球基金耐多藥結核病項目”地區開始使用Cs。筆者收集2013年1月到2016年6月全國11家單位應用Cs治療耐多藥肺結核患者的安全性數據進行回顧性分析，分析其藥物不良反應發生情況。

對象和方法

1.研究對象：選取2013年1月至2016年6月全國11家單位納入全球基金第五輪耐多藥結核病防治項目的符合選例標準的耐多藥肺結核患者作為研究對象，共計623例，其中，男438例，女185例；年齡18～70歲，年齡中位數(四分位數)[M(Q1，Q3)]為44(31，53)歲；初治患者115例、初治失敗者115例、復發者127例、復治失敗者153例、慢性結核病患者64例、不詳49例。

2.納入標準：年齡18～70歲；試驗開始前3個月內藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果顯示為耐多藥；胸部X線攝影顯示肺結核病變；治療方案中含有Cs。

3.治療方案：所有患者均采用標準化治療方案，分為兩個階段：第一階段為注射期，包括5種藥物，持續時間6個月，或痰菌陰轉后至少4個月；第二階段為非注射期，時間為18個月。標準化方案：6PZA-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18PZA-Lfx(Mfx)-Pto-Cs；替代方案：PAS替代Pto，Cm替代Am，Mfx替代Lfx(PZA：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；Cs：環絲氨酸；PAS：對氨基水楊酸鈉)。

4.隨訪指標：收集治療前數據，包括：(1)治療前相關信息；(2)痰涂片和痰培養結果；(3)血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、血糖、心電圖等實驗室檢查結果；(4)胸部CT掃描結果；(5)促甲狀腺激素(TSH)檢測結果；(6)聽力、視野與色覺檢查結果；(7)體質量測量結果；(8)SCL-90心理狀態自評量表[3]評估結果。

收集治療1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24個月時患者資料，包括：(1)相關不良事件和伴隨治療信息；(2)痰涂片和痰培養結果；(3)血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、心電圖等實驗室檢查結果；(4)胸部CT掃描結果；(5)體質量測量結果；(6)SCL-90心理狀態自評量表[3]評估結果。

5.藥物不良反應觀察：所有患者在臨床研究期間發生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、神經系統不良反應(SCL-90心理狀態自評量表評估)、實驗室檢查中出現的異常，記錄其臨床表現特征、嚴重程度、發生時間、持續時間、處理方法及預后，并判定其與藥物之間的相關性，分析藥物不良反應發生的風險因素。

6.統計學處理：采用SAS 9.2軟件進行統計學分析。計量資料為偏態分布，則以“[M(Q1，Q3)]”表示；計數資料以“率(%)”表示；研究對象發生藥物不良反應的影響因素單因素分析采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.藥物不良反應發生情況：623例研究對象有316例(50.7%)發生至少一種藥物不良反應，36例(5.8%)患者由于藥物不良反應停服藥物或者更改治療方案，其余患者繼續使用標準化治療方案完成療程。最常見的藥物不良反應為高尿酸血癥(22.8%,142/623)和肝功能異常(18.8%,117/623)；電解質紊亂(9.1%,57/623)中發生低鉀血癥的患者均使用了Cm。另外，與Cs可能相關的藥物不良反應有腎功能異常、中樞神經系統或精神癥狀和四肢麻木，其中出現中樞神經系統或精神癥狀者有27例(4.3%,27/623)，具體見表1。

2.中樞神經系統或精神癥狀的發生和處理：出現中樞神經系統或精神癥狀的27例患者中表現為精神異常9例，失眠6例，頭暈4例，煩躁、易怒、記憶力下降4例，抑郁3例，精神興奮1例。神經和精神系統藥物不良反應發生的時間范圍為<1個月～19個月，M(Q1，Q3)為3(2，6)個月，其中發生在1個月以內、1～個月、3～個月和6～12個月者分別有5、9、5和7例，只有1例發生在12個月以上。

有8例發生了嚴重的中樞神經系統或精神癥狀，5例為中度，14例為輕度。16例患者給予了停服Cs處理，患者精神癥狀消失后無后遺癥；對5例患者進行了心理疏導，2個月內癥狀消失；其他患者未采取措施，癥狀自行消失(表2)。

研究期間共11例(1.8%)受試者死亡，從參加治療到死亡的時間中位數為188(120，270) d。有2例患者自殺死亡，均為男性。1例自殺患者的年齡50歲，患肺結核1年，并發矽肺，在當地結核病防治機構(簡稱“結防結構”)治療6個月后因反復痰中帶血和發熱，在縣級結防機構查痰菌陽性，藥敏試驗顯示為耐多藥肺結核；2014年8月在市級結核病防治所納入全球基金耐多藥結核病防治項目，使用含Cs標準方案治療，1個月后因沒按預約時間復診，縣級督導反饋信息告知因家庭糾紛生氣在家中服毒身亡。另外1例自殺患者，肺結核病史4年，并發糖尿病，藥敏試驗顯示為耐多藥肺結核；2013年8月納入全球基金耐多藥結核病防治項目，使用含Cs標準方案治療，2個月后病情穩定出院；出院后繼續進行抗結核藥物治療，治療期間反復出現呃逆，于2014年1月在家中自殺身亡。

表1 623例研究對象接受耐多藥治療方案后藥物不良反應的發生情況

注 PZA：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；Cs：環絲氨酸；PAS：對氨基水楊酸鈉

表2 27例出現中樞神經系統或精神癥狀患者的處理及轉歸情況

表3 研究對象發生中樞神經系統或精神癥狀影響因素的單因素分析

注 表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”

3.中樞神經系統或精神癥狀的危險因素：對發生中樞神經系統或精神癥狀的危險因素進行分析，發現納入分析的各因素對中樞神經系統或精神癥狀的發生沒有影響(表3)。

討 論

Cs的作用機制是通過抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶抑制細菌細胞壁的合成，從而起到抑菌作用[4-5]。Cs口服后吸收完全、迅速，生物利用度為70%～90%，結核分枝桿菌對其耐藥率低且與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，近年來在MDR-TB治療中的作用日益凸顯。但在精神及神經系統方面的藥物不良反應仍是限制其在臨床應用的主要原因。Cs的常見藥物不良反應為焦慮、精神錯亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經質、多夢，嚴重者會出現驚厥和自殺等[6]；少見的藥物不良反應為皮疹、變應性皮炎、麻木、手足無力和貧血等[4]。由于Cs影響維生素B6的代謝，WHO推薦在常規使用時，每250 mg Cs同時給予50 mg維生素B6，以預防其神經系統毒性[7]。

關于使用含Cs的治療方案發生的藥物不良反應的相關研究結果差距較大。2014年，范玉美等[8]研究顯示，研究對象藥物不良反應發生率為87.8%(72/82)，且80.5%的患者發生在治療后的3個月內，其中中樞神經系統和精神癥狀發生率為32.9%(27/82)。2015年，唐志岡等[3]研究顯示，研究對象中樞神經系統和精神癥狀發生率為14.58%(14/96)；程武等[9]研究顯示，研究對象藥物不良反應發生率為16.0%(8/50)，大多發生神經和精神系統癥狀。2016年，馬丙乾[10]研究顯示，研究對象藥物不良反應發生率為21.2%(7/33)，其中，精神癥狀和神經系統癥狀占6/7。2017年的兩項研究顯示，研究對象藥物不良反應發生率分別為13.73%(7/51)和20.69%(6/29)[11-12]。本次研究顯示，研究對象藥物不良反應發生率為50.7%，其中，最常見的為高尿酸血癥和肝功能異常，經過判斷與Cs的使用無關；其次是電解質紊亂、關節疼痛和耳鳴；電解質紊亂主要表現為低鉀血癥，主要與Cm的使用有關。

最值得注意的是使用Cs對患者精神神經系統的藥物不良反應。據文獻報道，精神神經系統藥物不良反應的發生可能與Cs和氟喹諾酮類藥物聯合使用有關[13]，而抑郁的發生主要與Cs有關[14]。根據2013年的一項Meta分析，26個研究中研究對象精神癥狀的發生率為5.7%，24個研究中研究對象中樞神經系統藥物不良反應的發生率為1.1%。中國地區研究對象精神癥狀和中樞神經系統藥物不良反應的發生率為4.3%～16.0%和0.9%～4.4%[15]。在本次研究中，研究對象精神和中樞神經系統藥物不良反應的發生率為4.3%，與文獻報道基本一致。27例出現中樞神經系統或精神癥狀的患者中有4例出現中樞神經系統癥狀，主要表現為頭暈，有8例發生了嚴重的中樞神經系統或精神癥狀，表現為抑郁、煩躁易怒。對于上述患者，經過評估和精神科醫師診斷后，對16例患者給予停服Cs處理，并加用治療精神疾病的藥物后癥狀緩解；對5例患者進行了心理疏導，并未停藥。27例患者的癥狀均好轉無后遺癥，因此，筆者認為本次研究中研究對象出現的中樞神經系統或精神癥狀很可能與使用Cs相關。本次研究對象精神神經系統藥物不良反應發生的時間中位數為3個月，在6個月之前有19例發生。因此，對于患者應用Cs后早期精神情況的監測非常重要。

Baghaei等[16]研究發現，用MDR-TB標準方案治療的患者發生精神神經系統藥物不良反應與患者病死率高度相關。本次研究有11例患者死亡，有2例患者自殺，患者服藥前均無精神神經系統癥狀，自殺的原因可能與服用Cs有關，但無法進一步確定。其他9例患者由于感染性休克、呼吸衰竭、大咯血等原因死亡，經過分析與Cs無關。

綜上所述，在對MDR-TB患者使用含Cs的方案治療期前和治療期間需密切監測患者的中樞神經系統或精神癥狀。對于其精神神經系統藥物不良反應的預防首先應該收集患者全面的治療史，尤其注意以前發生的重大精神疾病或癲癇發作，服藥之前評估患者的精神狀況，根據SCL-90心理狀態自評量表患者從10條中的1～7條選擇并確定有4條及以上癥狀者或者8、9、10中任意選擇并確定有1條癥狀者慎用。其次，在包括Cs在內的治療期間，每250 mg Cs加用50 mg維生素B6，同時需要密切監測患者的藥物不良反應發生情況。同時，還應向患者及其家屬提供充足的信息，包括藥物可能導致的不良反應，特別是Cs易誘發的精神神經癥狀。最后，患者出現精神和神經系統藥物不良反應時，應及時停藥并采取有效的處理措施，此為對患者用藥安全和治療療效至關重要的保障。