木丹顆粒治療糖尿病并自主神經病變的臨床療效及機制探討※

葉 翔 張太陽 李淑兵

（江西省中西醫結合醫院內分泌科，江西 南昌 330003）

糖尿病心臟自主神經病變 (diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)是糖尿病神經系統并發癥中的一種，臨床表現復雜多樣。患者由于心臟自主神經受損，交感神經和迷走神經活動失衡，心率和血液動力學發生改變，使無癥狀心肌缺血、心肌梗死、惡性心律失常增加。DCAN發病隱匿，猝死率或病死率高[1]，因此需早期診斷，積極治療。

臨床上木丹顆粒主要用于治療糖尿病性周圍神經病變屬氣虛絡阻證，有多項研究證實其療效確切。但對于自主神經病變尚未有相關研究。為此，本研究應用木丹顆粒治療糖尿病自主神經病變，從臨床有效性、安全性、適應證和衛生經濟學等多方面進行臨床驗證和綜合評價，觀察其療效及作用機制，為早期積極防治糖尿病相關并發癥提供依據及新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例糖尿病心血管自主神經病變氣虛血瘀證患者均來自江西省中西醫結合醫院內分泌科2014年8月—2016年3月收治的住院及門診病人。隨機分為2組：甲鈷胺治療組（對照組）、木丹顆粒治療組（治療組）各30例，2組在患者的年齡、病程、男女比例等方面差異無統計學意義（P>0.05），均具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 （1）糖尿病的診斷標準：符合中華醫學會糖尿病學分會建議在我國人群中采用WHO（1999） 診斷標準[2]。（2）2型糖尿病診斷標準：采用1997年ADA建議的糖尿病病因學分型標準[3]。（3）存在心臟自主神經病變臨床表現 (心悸、胸悶、心前區疼痛等)同時具備以下5項體征中任何一項:①靜息心率＞90次，或對正常情況下能改變心率的刺激不產生反應。②立臥位每分鐘心率差＜10次/min。③乏氏動作反應指數≤1.10。④體位性低血壓，立臥位收縮壓差＞30 mmHg或立臥位舒張壓差＞20 mmHg，伴有臨床癥狀(心悸，頭昏，胸悶等)。⑤起立后第15次及30次心搏時心率比值，30/15比值＜1.03。

1.2.2 中醫辨證標準 結合臨床，同時參照2002年5月國家藥物監督管理局發布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則》制定糖尿病心血管自主神經病變氣虛血瘀證診斷標準。主癥：胸悶、氣短，動則甚，心前區隱痛或刺痛。次癥：多汗、心悸、心慌。舌脈：舌紫暗，有瘀斑或瘀點，舌體胖大，脈沉細或結代。

具備主癥2項；或主癥1項加次癥2項，即可診斷。1.3納入標準 （1）符合上述糖尿病心臟自主神經病變；（2）中醫辨證分型為氣虛血瘀型。（3） 年齡18～70歲，性別不限。（4）自愿加入本試驗，并簽定知情同意書者。

1.4 排除標準 不符合病例納入標準者；3個月內有糖尿病急性并發癥者（即糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高滲綜合征、乳酸性酸中毒）；有嚴重糖尿病其它慢性并發癥者（如心絞痛發作、大面積腦梗、眼底出血、壞疽等）；合并外傷、感染等各種應激狀態，肝、腎功能嚴重異常者；合并腫瘤、結核、造血系統等嚴重原發性疾病者；3個月內有各種手術病史及輸血病史者；兒童、妊娠或準備妊娠，以及哺乳期婦女；長期服用激素類藥物者。如符合以上排除標準中任何一項者，則此病員不能入選。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫癥候積分 參照2002年5月國家藥物監督管理局發布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則》[4]并結合臨床實際，選擇胸悶、氣短，動則甚，心前區隱痛或刺痛，多汗，心悸，心慌，采用半定量等級計分評價方法，按無、輕、中、重分層標準，分別計0，1，2，3分，以總評分評價療效結果。分別于治療前、治療后進行計分登記，觀察治療前后積分變化。

1.5.2 心血管自主神經病變體征評分 癥狀、體征觀察：按統一的分級標準進行評分，見表1。心血管自主神經病變體征積分：按計算公式 [(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%]，顯效：心臟自主神經病變癥狀 (心悸、胸悶、心前區疼痛)消失或明顯好轉，DCAN體征基本正常，積分減少≥80%，有效:癥狀好轉，體征積分減少30%～79%，無效：癥狀無好轉，體征積分減少＜40%。

表1 心血管自主神經病變體征評分表

1.6 生化指標檢測 測定：病人20：00禁食，次晨空腹抽取靜脈血2 mL。治療前后測定：內皮細胞選擇素（E-selectin）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1），應用酶聯免疫吸附 (ELISA)法，試劑盒由美國Biosourze公司提供。血小板選擇蛋白（P-selectin）活化測定：試劑選用異硫氰酸熒光素標記的血小板P選擇素單克隆抗體 (P選擇素-FITC美國庫爾特公司)。操作嚴格按試劑盒說明書進行。同時測定治療前后肝、腎功能。

1.7 療效評定標準 臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥90%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，癥候積分減少≥30%；無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。

注：計算公式（尼莫地平法） 為 [（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%

1.8 統計學方法 統計分析采用SPSS 15.0統計軟件進行處理。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05即認為差異具有統計學差異。計量資料以均數±標準差（±s）表示：對所檢測的指標均進行正態性檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用非參數檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前后臨床具體癥狀積分比較

表2 2組治療前后臨床具體癥狀積分及改善率比較

治療后臨床癥狀總積分均有明顯改善（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后心血管自主神經病變體征積分比較

表3 2組治療前后心血管自主神經病變體征積分及改善率比較

2組治療后心血管自主神經病變體征積分均有明顯改善（P＜0.05），但治療組優于對照組（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后P-selectin、E-selectin、ICAM-1比較

表4 2組治療前后P-selectin、E-selectin、ICAM-1比較（±s）

表4 2組治療前后P-selectin、E-selectin、ICAM-1比較（±s）

組別 例數 時間 P-selectin(活化率%)治療組 30 治療前 9.61±1.14治療后 5.53±1.21對照組 30 治療前 9.44±1.21治療后 8.26±1.03 E-selectin(ug/L)83.27±28.66 61.33±25.36 79.42±31.35 69.75±30.12 ICAM-1(ug/L)493.37±112.72 352.28±87.57 517.29±121.30 428.62±125.24

治療前2組比較，P＞0.05，治療后2組比較，P＜0.05。治療組前后比較，P＜0.05。對照組治療前后比較，P＞0.05。

3 討論

DCAN是危害嚴重的糖尿病慢性并發癥，發病率高。目前尚無大型流行病學調查結果，有研究表明發病率在16.8%～53.2%[5-6]，伴有臨床癥狀者5年死亡率高達50%，其中心源性猝死占28%[7]。臨床主要表現為持續性竇性心動過速、無癥狀性心肌缺血和無痛性心肌梗死等。ACCORD研究顯示DCAN陽性患者的死亡率比陰性患者高1.55～2.14倍[8]。鑒于以上臨床實際情況，對DCAN的早期篩查和診斷，及時治療就顯得尤為重要。因臨床表現隱匿、檢測技術尚欠完善等，造成在糖尿病臨床治療和并發癥預防工作中對DCAN的危害認識不足，對其患病情況以及相關危險因素也欠深入認識。

臨床常用的檢測DCAN的方法包括標準心血管反射試驗、心率變異性 (HRV)分析、壓力反射敏感性(BRS)分析以及影像學方法 (核素顯像)等，前3項因具有無創性和簡便性已大量應用于自主神經病變的檢測中。標準心血管反射試驗為Ewing等于1985年報道了一組非侵入性心血管反射試驗，以心率和血壓對刺激的反應來測量心血管自主神經的功能，是一種較經典的方法。包括Valsalva動作指數、30/15比值 (立、臥位心率改變)、呼吸差、體位性血壓改變、持續握拳升壓反應5項。目前臨床上采用在San Antonio會議[9]上推薦的Ewing心血管反射試驗，是心臟自主功能測試的“金標準”[10]。本研究即采用了此方法，臨床易于操作，便于記錄。

糖尿病神經病變病理改變廣泛，研究證實，神經傳導速度的降低與循環中細胞黏附分子的水平增加具有顯著相關性，測定細胞黏附分子能預測神經病變的發生。細胞黏附分子，尤其是血小板選擇蛋白（P-selectin）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1），可以介導內皮細胞損傷及血管病變[11]，在動脈粥樣硬化的病理過程中起著重要的作用[12]，是DPN發生、發展的獨立因素。在一項與細胞黏附分子有關的糖尿病并發癥發病機制的前瞻性研究中，血小板選擇蛋白、內皮細胞選擇素（E-selectin）水平的升高是判斷和預測糖尿病神經病變的主要危險因素[13]。證據[14]表明，內皮細胞黏附分子在糖尿病血管綜合征的發病過程中發揮重要作用，主要包括細胞間黏附分子-l、E-選擇素，在高糖刺激下會表達升高。血清黏附因子以及部分炎癥因子的富集可能通過影響細胞間信號轉導或者干擾正常功能[15]，參與高血壓合并糖尿病患者的疾病進展。長期高血糖是微血管病變發病的中心環節，機體蛋白發生糖基化，形成的糖基化終末產物可激活NF-kB轉錄因子，引起轉錄增加，VCAM-l、ICAM-1表達水平升高，炎癥反應加劇，使得供給神經營養的微血管阻塞及神經損傷。

糖尿病自主神經病變病機以腎陰虛為本，燥熱為標，兼有素體不足、或心虛膽怯、或久病不愈等原因，久病燥熱傷氣，以致機體氣陰兩虛；氣虛不能推動血行，以致氣虛血瘀；加之燥熱津虧，津液不足，以致津枯血燥，使臟腑、經脈失于濡養。既有“虛”的因素，也有“瘀”的因素。虛主要責之于脾、腎，“腎為先天之本”，真陰不足，易化燥生熱，機體失于濡養；“脾乃后天之本”，脾失健運，氣血生化乏源，不能充養機體。“瘀”為瘀血，瘀血阻滯，氣血不達，肢體經脈失養，故發為肢體麻木不仁；心脈失養，故而時有心慌心悸。臨床實踐中，糖尿病患者多有手足青紫，肌膚甲錯，舌質暗紫或舌體瘀斑、瘀點，脈細澀等瘀血證表現。

木丹顆粒由黃芪、延胡索、三七、赤芍、丹參等九味中藥組成，具有益氣行滯、活血祛瘀、通絡止痛的功能。可以補元氣、化瘀血，改善糖尿病癥狀；祛瘀血，恢復血管壁彈性，緩解疼痛；增加血流量，提高神經傳導速度，防止疾病復發[16]。木丹顆粒參考處方來源于遼寧中醫藥大學附屬醫院的醫院制劑糖末寧湯劑，用于治療糖尿病性周圍神經病變。現代藥理研究證實，活血化瘀類中藥具有抑制血小板聚集，降低血黏度的作用，丹參和蘇木還能阻斷抑制醛糖還原酶，降低山梨醇、果糖及糖基化蛋白的作用，延胡索具有明顯的鎮痛效果。該藥經過著名糖尿病專家于世家教授多年的探索和觀察積累了大量的臨床經驗，并已顯示出較好的療效。有研究[17]顯示，木丹顆粒是通過調整影響神經代謝物質水平、修復受損神經、提高神經傳導速度、解除機體疼痛癥狀和改善微循環等綜合作用，延緩或逆轉DPN的發生發展。經過10余年大量相關實驗顯示，木丹顆粒治療氣虛絡阻證糖尿病性周圍神經病變，既符合中醫辨證論治的思想，同時又有現代藥效學結論的支持[18-20]。以往工作證實木丹顆粒，對具有血瘀發病機制的糖尿病周圍神經病變具有良好的臨床療效，但目前對于具有同樣中醫發病機制的自主神經病變尚未開展規模性臨床評價和觀察，缺乏臨床治療依據。

本研究以此為基礎，根據“異病同治”的理論基礎，木丹顆粒用于氣虛血瘀型糖尿病心臟自主神經病變，取得較好的臨床療效。基于此，觀察其心血管自主神經病變體征積分變化，同時觀察與糖尿病神經病變的相關黏附分子，試圖分析其可能的作用機制。結果表明，木丹顆粒能降低自主神經病變患者的中醫癥候積分及自主神經病變體征積分，改善臨床癥狀，比彌可保具有更好的療效。從研究結果來看，其具有更好的改善作用，機制可能與降低黏附分子水平有關。有相關研究[21]表明木丹顆粒通過降低糖尿病大鼠sVCAM-1、sICAM-l水平，減輕炎癥反應，從而達到防治DPN的作用，與本研究結果基本一致。目前臨床治療糖尿病自主神經病變多以營養神經、抗醛糖還原酶、改善循環等對癥治療，但療效欠佳。而以辨證論治為基礎中醫藥結合西藥治療多能取得比單一西藥治療更好的療效。本研究為我們進一步深入了解中醫藥相關作用機制提供新的思路，為早期積極防治糖尿病相關并發癥提供參考。鑒于中醫藥的作用機制的復雜性、多樣性，仍需更進一步的深入研究。