銀杏葉提取物治療慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓療效評價

王 鵬，李晶晶，沈 芳

（上海市第一人民醫院寶山分院呼吸科，上海 200940）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以氣流受限為主要特征，病因與感染、遺傳、環境等因素有關，其致死率預計在2020年會達到全球第三[1]。肺動脈高壓（PAH）是COPD發展為肺源性心臟病的重要病理環節，COPD患者由于外周氣道阻塞、肺血管異常和肺實質破壞等原因而導致肺氣體交換量減少，長期慢性缺氧可引起PAH[1]。國內大量研究表明，PAH病因較復雜，缺氧僅是其中重要因素之一，與西藥相比，中藥具有整體治療調理的優勢[2]。本研究中對我院收治的COPD合并PAH患者應用銀杏葉提取物（GbE）治療，效果滿意。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合2013年制訂的COPD診治指南[3]和2009年歐洲PAH診斷及治療指南[4]；臨床癥狀為慢性咳嗽、咳痰或呼吸困難；接觸過危險因素；肺功能指標[第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）]在使用過支氣管舒張藥后仍低于70%；肺動脈收縮壓（PASP）超過 40 mmHg；COPD 處于穩定期。

排除標準：支氣管哮喘；急性、慢性肺血栓；先天性心臟病或心臟瓣膜病；嚴重肝、腎功能不全；甲狀腺疾病或惡性腫瘤；近半年有過手術史；近3個月內發生過心肌梗死或處于COPD急性加重期；對研究用藥有禁忌證。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年1月收治的COPD合并PAH患者72例，根據入院順序，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，各36例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=36）

1.2 方法

對照組患者給予吸氧、止咳、化痰、抗感染（根據藥敏試驗結果合理選擇抗生素）、改善心肺功能等常規治療，試驗組患者在對照組患者治療基礎上加用銀杏葉提取物片（德國Dr.Willmar Schwabe GmbH& Co.KG，進口藥品注冊證號H20090296，規格為40 mg/片），1片/次，3次/天。兩組均治療4個月。

1.3 觀察指標

血氣指標和6 min步行距離（6MWT）：使用NOVA血氣分析儀（購于北京普朗新技術有限公司）測定患者血氧飽和度（SpO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧分壓（PaO2）；參考 Guyatt方案[5]在病室內測試患者 6MWT，患者可視自身情況控制步行速度，若出現心律失常、血壓異常、暈厥、步態不穩等癥狀即終止試驗。

肺功能及PASP：使用肺功能檢測儀（BLF28RSF J1000，西化儀<北京>科技有限公司）檢測患者FEV1，FVC，FEV1/FVC，采用胸部多普勒超聲心動圖測定三尖瓣反流的跨瓣壓差（ΔP）和最大反流流速（VTR），PASP=4×VTR2+右房壓[6]，每項指標取 3 次檢查結果的平均值。

血漿指標：分別于治療前后取患者清晨8：30左右的空腹靜脈血，抗凝處理，離心后取血漿備用，采用放射免疫法檢測血漿中內皮素-1（ET-1）含量（正常參考值0～3.4 ng/L），采用干式快速免疫熒光法測定血漿中腦鈉肽（BNP）含量（正常參考值 0.5 ～30 pg/mL），采用生物化學發光法測定血漿肌酸激酶（CK，參考值上限成年男性為180 U/L，成年女性為130 U/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，正常參考值為0～25 U/L）水平，采用硫代巴比妥酸法測定血漿中丙二醛（MDA，參考值上限成年男性為 5.50 μmol/L，成年女性為 5.00 μmol/L）含量。

生活質量：采用圣喬治呼吸問卷（SGRQ）[7]評價，該量表包括臨床癥狀、疾病、活動3個方面，采用平均加權法，評分越低表示生活質量越好。

藥品不良反應：記錄患者治療期間的不良反應，包括頭痛、胃脹、過敏等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件分析。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，行 t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。兩組治療期間均未出現頭痛、胃脹、過敏等不良反應。

3 討論

目前，國內治療PAH的主要方法有吸氧治療、藥物治療及手術治療[8]。我國銀杏資源豐富，早在20世紀80年代末期就有學者將銀杏提取物制成“6911”片，對冠心病有一定療效，近年來的多項研究表明，銀杏葉提取物有降壓和調節心血管循環的作用[9]。

表2 兩組患者血氣指標、6MWT、肺功能及PASP比較（X ± s，n=36）

表3 兩組患者血漿指標水平比較（X ± s，n=36）

表4 兩組患者治療前后SGRQ評分比較（X ± s，分，n=36）

本研究結果顯示，治療4個月后，試驗組患者肺功能指標、PASP、6MWT和血氣指標均顯著改善，評估PAH療效的獨立觀察指標6MWT明顯延長，證實銀杏葉提取物治療COPD合并PAH患者的療效顯著，不僅能顯著改善肺通氣功能、降低PASP，而且能提高SpO2和PaO2，且不增加CO2潴留。COPD患者由于長期肺通氣受限，肺順應性下降，導致PASP升高，銀杏葉提取物中的銀杏黃銅能促進機體血液循環，抑制血小板活化因子的釋放，從而抑制血小板聚集，改善患者肺部供血供氧，提高肺順應性，從而改善患者肺通氣，最終降低PASP[10]。肺臟是人體主要的呼吸器官，銀杏葉提取物中的銀杏內酯和白果內酯對患者缺血缺氧組織尤其是肺部可起到保護作用，進一步改善微循環[11]。

ET-1是由內皮細胞釋放的具有持久而強烈縮血管和收縮支氣管作用的一種21肽，與COPD合并PAH患者全身反應和肺病變有關[12]。BNP是由心室細胞合成分泌的一種多肽，是評價左心衰竭和PAH的敏感性指標，血漿BNP水平與PASP和心功能衰竭呈正相關[13]。CK是儲存在人體肌肉、心臟等組織死亡線粒體和細胞漿中的一種重要激酶，與三磷酸腺苷(ATP)再生、肌肉收縮、細胞內能量轉運均有密切關系，它具有4種形式的同工酶，MB型主要是存在與心肌細胞中，CK和CK-MB在COPD合并PAH患者臨床診斷中具有重要意義[14]。MDA是反映機體脂質過氧化程度和細胞損傷程度的重要指標[15]。在COPD合并PAH患者慢性缺氧過程中，促使ET-1合成增加，一氧化氮合成下降，不僅降低機體舒張血管能力，還降低抑制ET-1的合成能力，導致肺血管收縮和肺實質破壞，同時患者體內氧自由基顯著增加，加重細胞損傷和細胞內皮損傷程度[16]。本研究結果顯示，治療4個月后，試驗組血漿 ET-1，BNP，CK，CK-MB，MDA水平下降幅度均明顯大于對照組。結合過往研究資料，銀杏葉提取物改善COPD合并PAH患者臨床癥狀的作用機制總結為：1）抗脂質過氧化和清除氧自由基作用，黃酮類、銀杏內酯和白果內酯均具有清除氧自由基的作用，降低ET-1和MDA水平，從而降低機體因缺氧而產生的自由基氧化應激損傷[17]。2）對心肌缺血-再灌注損傷具有保護作用，患者由于長期肺功能失調，導致心功能障礙，心肌供血不足，BNP，CK，CK-MB水平升高，而銀杏葉提取物可消除再灌注時產生的氧自由基，降低心肌損傷，降低BNP，CK，CK-MB水平[18]。3）減輕缺氧所致內皮功能損傷，減輕氣道和全身炎癥，從而改善患者臨床癥狀。試驗組患者治療后肺功能和臨床癥狀顯著改善，其生活質量SGRQ臨床癥狀、疾病、活動評分也明顯降低，生活質量顯著提高。表明銀杏葉提取物治療COPD合并PAH有效。

綜上所述，銀杏葉提取物具有抗脂質過氧化、清除氧自由基、降低缺氧所致內皮功能損傷和心肌缺血再灌注損傷的保護作用，能明顯改善COPD合并PAH患者的肺功能和臨床癥狀，提高治療效果。