柴桂龍牡湯改善乳腺癌內分泌治療不良反應隨機雙盲對照研究*

蔡琳琳，郭 全，曹文蘭，吳 煜，郭中寧，許 云

（中國中醫科學院西苑醫院腫瘤科，北京 100091）

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，好發于圍絕經期婦女。 近年來，我國乳腺癌的患病率逐年遞增，并趨向年輕化[1]。研究表明，50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴型[雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性][2]，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)臨床指引指出，所有原發浸潤性乳腺癌患者必須確定ER及PR狀態，如為激素依賴型乳腺癌，無論年齡、淋巴結狀況及是否進行輔助化療，都必須考慮輔助內分泌治療，絕經后受體陽性乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療5年；絕經前乳腺癌輔助內分泌治療予三苯氧胺5年是目前的推薦標準，并可延長至7～10年[3]。乳腺癌內分泌治療的機理是通過抑制或去除雌激素的作用，使腫瘤細胞增殖減慢甚至停止，但在抑制腫瘤復發轉移的同時，會造成機體內分泌紊亂，導致失眠、潮熱、心煩、骨痛等一系列不良反應[4]。隨著患者內分泌治療時間的延長，所導致的不良反應嚴重影響患者的生活質量，以至不得不更換藥物或放棄內分泌治療[5]。補腎中藥有增加雌激素水平的可能性，是目前西醫界對中醫干預乳腺癌的最大質疑，故在乳腺癌治療中需謹慎應用。近年來，以經方治療腫瘤的思路逐漸被重視，本研究中采用隨機、雙盲、安慰劑對照的研究方法，對自擬中藥方柴胡桂枝加龍骨牡蠣湯改善乳腺癌內分泌治療不良反應的療效進行臨床驗證。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

西醫診斷標準：參照《新編常見惡性腫瘤診治規范》，并經細胞學、病理組織學證實為乳腺癌，免疫組織化學檢測為ER和/或PR陽性。符合美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版乳腺癌分期標準。

中醫辨證標準：參照中華人民共和國藥品監督管理局《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》（2002版）相關15個癥狀（五心煩熱、盜汗、自汗、骨關節疼痛、胸悶善太息、神疲乏力、情緒抑郁、心煩、易怒、口苦、納差、失眠、頭暈、耳鳴、心悸）及Kupperman評分標準選擇2個癥狀（潮熱汗出、脅痛）。根據不良反應劇烈程度，評為0～3分，分值越高，不良反應越重。

納入標準：經病理學診斷的乳腺癌Luminal型[ER和/或PR陽性，人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性]；正在接受內分泌治療并出現不良反應；3個月內未接受放射治療、化學治療（簡稱放療、化療）；卡氏生活質量(KPS)評分不低于60分；預計生存期超過3個月；愿意依據本研究的要求服藥，同意參與本研究并配合隨訪，由研究人員當面告知本研究的目的及方法，簽署知情同意書；本研究方案經中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會通過。

排除標準：肝、腎、心臟等主要臟器存在非腫瘤性嚴重疾病或功能障礙；活動性腦血管病變；不受控制的感染和代謝性疾病；孕婦；精神病。

病例選擇與分組：選擇2015年11月至2017年11月在我院門診及我科住院就診的乳腺癌患者70例，其中50例符合標準篩選入組。其中安慰劑組脫落2例，包括1例因頭暈發作自行停藥，1例因腹脹停藥，這2例不參與數據統計，但參與不良反應分析。有效病例48例全部為女性患者，采用隨機數字表(由西苑醫院統計中心生成)法分為試驗組及對照組，由與試驗不相干人員進行藥物編組。醫師交代知情同意書相關內容，入組后患者的試驗用藥由研究護士管理發放。保證兩組藥物包裝、顏色、口感基本相同。兩組患者年齡、病理類型、淋巴結轉移、TNM分期、KPS評分、中醫癥狀評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組根據NCCN臨床指引，規律口服內分泌治療藥物，安慰劑組服用糊精顆粒劑、食用苦味素；藥物包裝、顏色、口感與試驗組中藥顆粒劑基本相同。每次1袋，每日2次，連服30 d。

試驗組在西醫治療基礎上加服柴桂龍牡湯顆粒劑（北京康仁堂藥業有限公司），組方：柴胡、桂枝、清半夏、黃芩、厚樸各10 g，芍藥20 g，生龍骨、生牡蠣各30 g，郁金、伸筋草、川牛膝各15g，生甘草6g。服用方式同對照組。

1.3 療效評價標準

中醫癥狀量表評分：顯著改善，治療后分值比治療前分值下降≥70%；部分改善，治療后分值比治療前分值下降≥30%；無改善，分值無變化或下降<30%。觀察兩組患者每個癥狀的緩解情況。以顯著改善和部分改善計為總有效。

1.4 統計學處理

數據由索聞博識科技<北京>有限公司采用SPSS 24.0統計學軟件分析。采用描述性統計方法對患者及其臨床特征、中醫癥狀進行總結，計數資料以百分率（%）表示，組間對比用 χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，組間對比用 t檢驗，樣本均數差異采用ANOVA檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀緩解情況及中醫癥狀評分

試驗組患者中，癥狀顯著改善7例(28.00%)，部分改善17例(68.00%)，無改善1例(4.00%)，總有效率為96.00%；治療前后中醫癥狀評分有顯著性差異[（14.28±5.13）分比（5.96±3.30）分，P<0.01]。對照組在研究過程中脫落2例，可評價病例23例中，癥狀顯著改善1例(4.35%)，部分改善6例(26.09%)，無改善9例(39.13%)，癥狀加重7例(30.43%)，總有效率為30.43%；治療前后中醫癥狀評分無顯著性差異[（13.17±4.86）分比（11.40±4.64）分，P>0.05]。詳見圖2。

圖2 兩組治療前后中醫癥狀評分變化圖

在17個癥狀中，試驗組用藥后可明顯緩解五心煩熱、盜汗自汗、骨關節疼痛等癥狀（P<0.05或 P<0.01），脅痛、納差、耳鳴3個癥狀有所緩解，但差異無統計學意義（P>0.05）；對照組僅潮熱汗出癥狀有顯著緩解（P<0.05）。詳見表 2。

表2 兩組患者用藥后各種中醫癥狀評分 P值比較

2.2 安全性評價

對照組患者有2例脫落，包括1例因頭暈發作自行停藥，1例因腹脹停藥，經隨訪后判斷均與本研究無關。其他病例服藥后未見不良反應。用藥前后兩組患者血常規及生化檢測未見異常。

3 討論

近年來，干預乳腺癌內分泌治療不良反應的中醫藥研究眾多，臨床多根據不良反應癥狀，將本病分為肝腎陰虛、肝郁氣滯、脾虛濕阻、沖任失調四證，以辨證論治為主，均獲得較好療效[6]。對多篇文獻總結分析后發現，1)僅根據臨床癥狀行簡單的辨證論治，未兼顧乳腺癌的發病特點與病因病機。2)當前臨床試驗多為單臂無對照、單盲，或盲法不可知的臨床試驗，雖然可得到顯著性差異，但本身不屬于證據等級高的、具有說服力的研究，相對應的治療方法和藥物并未形成中醫治療本病的有效藥物及措施[7-11]。3)中醫藥治療本病的機制研究較少，無法判斷其有效作用機制、作用部位及靶點，對有可能參與產生不良反應的神經遞質等研究較少。4)中藥復方中植物雌激素類藥物的使用存在爭議，近期發表有2項中醫復方隨機對照的研究，結果證實，2種中藥復方均可明顯提高激素受體陽性型乳腺癌患者的無進展生存期，改善患者不適癥狀[12-13]。2種中藥復方均含有植物雌激素類藥物，治療后兩組的雌二醇和卵泡刺激素水平一升一降，而多項研究表明植物雌激素或可刺激人乳腺癌細胞MCF-7的增殖[14]。也有研究表明，植物雌激素類藥物對乳腺癌細胞增殖的調控有濃度依賴性[15]。5)復方中常用中藥淫羊藿，在使用過程中的肝毒性及安全性也需要長期的臨床觀察[16]。

本復方基于經方在治療腫瘤中的應用與思路，根據多年臨床觀察，乳腺癌患者內分泌治療中所表現出來的癥狀多為營衛不和、少陽不展之證，方中柴胡、桂枝兩者相合為君，燮理陰陽，共為本方之君藥；柴胡、黃芩合用，和解少陽樞機，與桂枝、芍藥合用，外以調和營衛而止汗，內以健中益氣而助生化；另以龍骨、牡蠣鎮驚補益，四者和而為臣藥；患者肝氣不舒，情志抑郁，肝氣郁滯，脾胃虛損，痰濁內蘊而生，前人有“無痰不作眩”之論，故以半夏、厚樸平土之敦厚，郁金化心胃之熱，三者合而以蠲飲化痰，伸筋草、川牛膝行血脈之滯，以上合為佐助；酌以甘草為使。全方以太陽少陽同治，調肝和胃為法，益氣鎮驚為助，化痰行血為佐，共奏燮理陰陽、營衛同調之功。本研究為中醫藥復方治療本病提供了新的辨證思路。

本研究中僅選擇了ER和/或PR陽性乳腺癌患者作為研究對象，采用自擬柴桂龍牡湯治療，但其是否可以改善三陰性乳腺癌及其他分子分型乳腺癌的臨床癥狀，或改善的程度與ER和/或PR的陽性程度是否相關，需進一步研究證實。本研究樣本量偏小，僅能說明癥狀改善的一部分問題，尚需多中心、大樣本臨床研究；且該復方臨床應用多年，藥味較多，能改善多種不良反應癥狀，但缺乏針對性，下階段可考慮拆方、方劑優化等研究方向。對于乳腺癌患者長期應用中藥復方的安全性，也需要長期的隨訪證實。

另外，患者出現潮熱、出汗、抑郁、骨痛等不良反應，均是由于患者使用內分泌治療藥物，最大限度降低雌激素水平而導致一系列類更年期綜合征。關于復方對臨床癥狀的改善是否刺激雌激素水平升高，以及對腫瘤的抑制作用，與內分泌藥物治療的協同作用，中藥復方的作用有效部位及通路、靶點均有待進一步研究。