抗擊血癌新途徑

楊一橫

2011年10月，年僅7歲的美國女孩艾米麗·懷特海德被送往費城兒童醫院，這是她身上的癌癥第一次復發。從5歲開始，懷特海德就一直在和一種特殊的血癌——“急性淋巴細胞性白血病”不懈地斗爭著。這種血癌常見于兒童，有85%的概率可以通過普通化療來治愈，但即便如此，仍有15%的兒童經過化療后會復發。復發后，該病的治療手段就乏善可陳了，致死率接近100%。

面對這種情況，費城兒童醫院（全美排名第一的兒童醫院）計劃給懷特海德進行骨髓移植，并繼續輔以高劑量的化療，看看能否緩解她的病情。然而，僅僅四個月之后，懷特海德的癌癥第二次復發，她呼吸困難，生命垂危。這一回，費城兒童醫院也無計可施。無奈之下，醫院向懷特海德的父母介紹了一種從未被兒童嘗試過的實驗性治療方法——嵌合抗原受體T細胞免疫療法，簡稱CAR-T療法。

摸索出全新血癌療法

CAR-T療法由費城賓夕法尼亞大學的醫學教授、美國科學院院士卡爾·朱恩發明，這種方法是專門針對血癌設計的。醫學研究表明，人體的血液循環中有幾種主要的血液細胞，包括紅細胞、白細胞、淋巴細胞。淋巴細胞主要有兩種，B細胞和T細胞。這兩種細胞是重要的免疫細胞，可以幫助人體對抗各種外來的病原微生物。B細胞在骨膜中形成，成熟后釋放到血液循環中，但在某種特殊情況下，骨膜中B細胞的生產失去控制，產生大量不合格的B細胞，也就是腫瘤細胞，這種細胞一般需要T細胞來殺滅。由于這些腫瘤細胞不是外來病原，而是人體自己產生的，T細胞很難精準地識別并殺死它們。那么，隨著腫瘤細胞源源不斷地輸出，不僅占據了健康細胞的空間，而且侵犯到其他器官，就產生了“急性淋巴細胞性白血病”這樣一種病癥。

如果人體的T細胞能夠有效地識別腫瘤細胞，給后者打上標記，就能有針對性地殺死腫瘤細胞——這就是細胞免疫療法的基本原理。卡爾·朱恩探索了多年，終于想出了一個辦法。他把血癌患者血液中的T細胞通過抽血分離出來，根據患者腫瘤細胞的基因表達情況，在患者體外通過基因工程技術給這些T細胞表面附上一種特殊的蛋白質，這些特殊的蛋白質是針對腫瘤細胞的嵌合抗原受體，可以幫助T細胞找到腫瘤細胞。

這些通過基因改造的T細胞在經過實驗室培養后大量繁殖，擁有強大的特異性免疫能力，不但能識別患者體內的腫瘤細胞，而且還擁有加強的免疫能力，相當于是給患者在體外培養了一批有超強識別力和殺傷力的“特種部隊”。然后，醫務人員再將“特種部隊”輸回到患者血液中，就可以治療癌癥了。由于嵌合抗原受體的英文簡寫為CAR（Chimeric Antigen Receptors），因此這種新的治療稱為CAR-T療法。

死亡與希望并存的治療之路

不過，CAR-T療法尚不成熟，可能會給患者帶來“細胞因子釋放綜合癥”。細胞因子是人體細胞經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的蛋白質，它可以刺激細胞生長、調節免疫功能。當T細胞在攻擊細菌、病毒、癌細胞的時候，常常會釋放很多細胞因子，以激活更多的免疫細胞來一起對抗病原體。但由于CAR-T型殺傷癌細胞實在是太快太有效了，會在瞬間產生超大量的細胞因子，引起人體難以承受的免疫反應。

在懷特海德之前，卡爾·朱恩已經在6位成年癌癥患者身上試驗過CAR-T療法了，其中只有3人活下來，另外3人死亡，可見CAR-T療法的臨床風險還是非常大的。然而，懷特海德已經進入白血病晚期，拖不起了。她的父母再三考慮后，同意懷特海德成為首位接受CAR-T療法的兒童患者。醫生隨即將懷特海德的血液抽出來，然后卡爾·朱恩利用修改后的艾滋病毒對其中的T細胞進行基因重組，使它們具備攻擊懷特海德體內癌細胞的功能，最后將這些T細胞輸回懷特海德體內。

不出所料，懷特海德出現了發熱、低血壓、缺氧等免疫反應，她在費城兒童醫院的加護病房中昏迷了兩個星期，醫生們想盡了各種辦法來挽救她的生命。當時，卡爾·朱恩認為懷特海德是挺不過來的，他甚至已經給賓夕法尼亞大學的校長起草了一封準備善后的電子郵件。在郵件里，卡爾·朱恩這樣寫道：“我很遺憾地告訴您，我們CAR-T實驗中的第一位兒童患者可能活不下來了。我們現在已經束手無策，只能祈禱奇跡能夠發生。我希望能夠啟動調查程序。”幸運的是，醫生們及時發現，懷特海德體內大量的T細胞分泌了超量的叫做“白介素6”的細胞因子，這是令懷特海德處于險境的原因，于是，卡爾·朱恩立即給她使用了“白介素6”的抑制劑。又過了幾天，懷特海德蘇醒并逐漸康復，一周后接受骨髓檢查，奇跡終于出現——懷特海德的骨髓正常，腫瘤消失了。

懷特海德從死亡線上被拉了回來，她也終于可以像別的女孩那樣生活了。6年來，懷特海德每天上學、踢足球或者和她的狗玩耍，她的癌癥再也沒有復發過。懷特海德的成功治愈不僅給了科學界巨大的激勵，也讓她本人成為美國人心目中的英雄。懷特海德登上了《紐約時報》的頭版頭條，在白宮受到奧巴馬的接見，和各界名流一起出席慈善集會，為抗癌者代言。

2017年7月，在美國食品和藥物管理局的會議上，懷特海德挽著父親走上講臺，請求美國食品和藥物管理局批準CAR-T療法的商業研發，專家組被她的經歷感動，全票通過了這項史無前例的治療兒童“急性淋巴細胞性白血病”的療法。因此，2017年年末，懷特海德被《自然》雜志評選為當年對科學產生重大影響的十大人物之一。她是榜單中唯一的未成年者，而她的故事也是最讓人為之動容的一個。